Вирусологический ответ

Вирусологический ответ

Prediction of Treatment Week Eight Response & Sustained Virologic Response in Patients Treated with Boceprevir Plus Peginterferon Alfa and Ribavirin
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4118864/

Конкурирующие интересы: Д-р Devine является сотрудником Merck, Sharp & Dohme, Inc., производителя боцепревира. Д-р Каттан, Томпсон и Мюир были или были оплачены консультанты Merck, Sharp & Dohme, Inc., производителя боцепревира. Это не изменяет приверженность авторов политикам PLOS ONE по обмену данными и материалами.

Задуманные и разработанные эксперименты: SD AT MK AM. Выполнены эксперименты: SD AT MK AM. Проанализированы данные: SD MK. Используемые реагенты / материалы / инструменты анализа: SD AT MK AM. Написал документ: SD AT MK AM.

¶ Эти авторы являются совместными старшими авторами по этой работе.

Устойчивый вирусологический ответ (SVR) может быть достигнут с помощью боцепревира плюс пегинтерферона альфа и рибавирина (PR) у 68% пациентов, а кратковременная терапия возможна, если уровни РНК HCV в крови не обнаружены на 8-й неделе лечения (ответ TW8). Мы разработали прогностические модели для SVR и ответ TW8, используя данные клинических испытаний boceprevir.

Регрессионные модели были построены для прогнозирования ответа TW8 и SVR. Отдельные модели были построены для TW8 и SVR с использованием базовых переменных только по сравнению с моделями с базовыми переменными плюс изменение РНК HCV после 4 недель PR (TW4 delta). Предиктивная точность оценивалась по c-статистике, калибровочным кривым и аналитическим кривым. Были разработаны номограммы для создания инструментов поддержки клинических решений. Модели были проверены извне с использованием независимых данных.

Модели, которые включали дельта TW4, дали лучшую способность к дискриминации. Прогностическими факторами для ответа TW8 (n = 856) были TW4 дельта, раса, количество тромбоцитов и ALT. Прогностическими факторами для СВР (n = 522) были TW4 дельта, подтип HCV, пол, BMI, доза RBV и количество тромбоцитов. Дискриминационные способности этих моделей были превосходными (C-статистика = 0,88, 0,80 соответственно). Базовые модели для ответа TW8 (n = 444) и SVR (n = 197) имели более слабую способность распознавания (C-статистика = 0,76, 0,69). Внешняя проверка подтвердила прогностическую точность моделей недели 4.

Модели, содержащие базовые данные и данные 4-й недели лечения, обеспечивают отличное предсказание ответа TW8 и SVR и поддерживают клиническую эффективность начального этапа PR. Номограммы подходят для использования в пунктах заботы, чтобы информировать отдельных лиц о принятии решений пациента и врача.

Хроническая инфекция вирусом гепатита С (HCV) поражает примерно 130-170 миллионов человек во всем мире [1]. Это связано с развитием печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы и является ведущим показателем для трансплантации печени в развитых странах. Заболеваемость и смертность могут быть предотвращены с помощью противовирусной терапии и вирусного разминирования. До 2011 года стандарт лечения по уходу за генотипом 1 HCV был двойной терапией пегинтерферон-альфа и рибавирин (PR). К сожалению, показатель успеха составлял менее 50%, и лечение часто ассоциировалось со значительной токсичностью. По этой причине в разработку нового лечения ВГС было вложено много усилий, что привело к недавнему утверждению ингибиторов протеазы первого поколения HCV [2] — [5]

Тройная терапия с boceprevir plus PR связана с темпами устойчивого вирусологического ответа (SVR) до 68% у пациентов, не получающих лечение. Терапия Боцепревиром также предлагает возможность сокращения продолжительности терапии для быстрых респираторов, определяемых неопределяемым уровнем РНК HCV плазмы на 8-й неделе лечения (TW8). В то время как боцепревир представляет собой очень значительный терапевтический прогресс, лечение дорого, остается потенциал для побочных эффектов, а частота ответа варьируется в зависимости от нескольких основных факторов, включая характеристики хозяина и вируса, и чувствительность к интерферону [6]. Кроме того, ландшафт лечения быстро меняется, а в других фазах 3 — несколько других соединений. По этим причинам решения по вопросам лечения по-прежнему индивидуализируются.

Клинические инструменты для прогнозирования индивидуализированной вероятности достижения СВР, а также ответа TW8 были бы полезны для информирования клинических решений пациента и врача об успехах и потенциальной продолжительности лечения. Базовые характеристики, которые были связаны с ответом на терапию на основе боцепревира, включают факторы хозяина (генотип IL28B, стадию фиброза печени, этническую принадлежность, индекс массы тела (ИМТ), возраст и использование статинов), [4], [6] вирусные факторы ( HCV-1 подтип 1b по сравнению с 1а, базовый уровень РНК ВГС), [4], [6] и чувствительность к интерферону (предыдущий ответ на лечение, а также снижение вирусной терапии в течение первых 4 недель первичной PR-терапии) . [4], [6] Несмотря на признание важности этих переменных, предсказать ответ для отдельного пациента остается сложным.

Поэтому целью этого анализа было разработать простые клинические инструменты, которые можно было бы использовать в клинической практике для руководства решениями о лечении путем точного прогнозирования вероятности того, что человек i) достигнет УВО; и / или ii) имеют право на краткосрочную терапию с тройной терапией на основе боцепревира. Мы разработали две разные модели для прогнозирования SVR, а также ответ TW8, используя данные SPRINT-2 [4] (Clinicaltrials.gov Trial # NCT00705432), RESPOND-2 [2] (Clinicaltrials.gov Trial # NCT00708500) и PROVIDE [7] (Clinicaltrials.gov Trial # NCT00910624) клинических испытаний. Затем модели были подвергнуты внешней проверке с использованием данных исследования пост-регистрационного исследования анемии (Clinicaltrials.gov Trial # NCT01023035). [8], [9] Затем были разработаны простые номограммы, предназначенные для клинического применения в точке внимательности. Эти инструменты, основанные на данных, дополнят клиническое суждение о выборе терапии и сообщают о принятии решения врача-врача относительно соответствующего начала лечения хронической инфекции HCV.

Мы использовали данные пациентов, получавших боцепревир, которые участвовали в исследованиях SPRINT-2, RESPOND-2 и PROVIDE. Хотя эти исследования имели разные конструкции и разные популяции лечения, в трех исследованиях была зафиксирована каждая из четырех критических субпопуляций, представляющих клинический интерес для практикующего врача. В исследовании SPRINT-2 участвовали лица, не получавшие лечение, которые были хронически инфицированы генотипом 1 HCV. Все пациенты имели возраст ≥18 лет с уровнем РНК ВГС в плазме ≥10 000 МЕ на миллилитр. Исследование RESPOND-2 зарегистрировало пациентов, которые ранее не прошли курс PR. В соответствии со стандартными определениями пациенты были либо рецидивистами, либо частичными ответчиками на предшествующий курс ОР. Предыдущие отрицательные ответы на ОР были исключены, где неответ был определен как снижение уровня РНК HCV

В течение трех испытаний, используемых для построения модели, существовало несколько типов пациентов и соответствующие схемы. Основная цель подхода отбора пациентов заключалась в разработке моделей с данными пациентов, которые получали лечение в соответствии с этикеткой продукта boceprevir в Соединенных Штатах. Поэтому мы не рассматривали пациентов, которые получали лечение, которое находилось вне этикетки. Например, в исследовании SPRINT-2 были проанализированы только пациенты, у которых не было цирроза, из контрольных образцов боевого лечения (RGT) (рука 2). Тем не менее, у пациентов с циррозом и предшествующих нулевых ответчиков не имеют права на RGT, и поэтому те пациенты из руки RGT (рука 2) были исключены из образца, используемого для разработки моделей ответа TW8 из-за их дисквалификации на укороченный курс терапии , При разработке моделей только СВР пациенты с циррозом и предшественники нулевого ответа были включены в образец только из руки без РГТ (рука 3), поскольку это представляло собой рекомендуемый курс лечения, который, как ожидается, будет использовать клиницист на основе маркировки продукта. В дополнение к режиму лечения был ряд факторов, которые определяли окончательное включение пациента из образца, используемого для разработки любой модели. Пациенты, которые прекратили лечение раньше, либо из-за неблагоприятных событий, либо нарушений протокола, не рассматривались для моделирования, так как нельзя было ожидать, что они достигнут TW8 или СВР из-за их неспособности завершить терапию.

Мы рассмотрели две клинически значимые конечные точки для построения модели. Первая модель предсказала СВР, которая является основной конечной точкой лечения. SVR определяли как неопределяемые уровни РНК HCV через 24 недели после завершения терапии. Если измерения РНК HCV за это время или позже отсутствовали, использовалось 12-недельное измерение после лечения. Вторая модель была построена для прогнозирования ответа на восьмой неделе лечения (TW8). Ответ на TW8 является критическим временным моментом для определения общей продолжительности терапии для пациентов, имеющих право на RGT. Неопределяемая РНК ВГС при TW8 определяла ответ TW8. Уровни РНК плазменной HCV измеряли с использованием анализа TaqMan 2.0 (Roche Diagnostics), который имеет более низкий предел количественной оценки 25 МЕ / мл и нижний предел обнаружения 9,3 МЕ / мл. Для всех анализов неопределяемая РНК HCV плазмы определялась с использованием нижнего предела обнаружения (9,3 МЕ / мл). Моделирование рассматривало измененную популяцию, предназначенную для лечения, состоящую из пациентов, завершивших начальный период лечения и получивших по меньшей мере одну дозу боцепревира или плацебо [2], [4]

Поскольку это исследование было проведено с данными, собранными из программы клинических испытаний боцепревира, потенциальные предиктора были ограничены теми, которые были собраны во время исследования. Все переменные из наборов данных SPRINT-2 и RESPOND-2, использованные при анализе, были получены из окончательных наборов данных клинических испытаний. Все переменные определения, категории, группировки и шкалы поддерживались для обеспечения согласованности с ранее опубликованной информацией. [2], [4] Предикторами кандидатов были выбраны на основании оценки клинициста, переменной доступности в данных клинических испытаний и теоретической значимости переменной для результаты интереса. Предикторы были дополнительно изучены для повседневной доступности в клинической практике, относительных расходов и инвазивности меры. Полные модели были разработаны для данных TW8 и SVR. Эти модели включают в себя предшествующий опыт лечения PR (необработанный, частичный ответчик, рецидитер или нулевой ответчик), генотип IL28B (CC против не-CC для rs12979860), подтип генотипа 1 (G1) HCV, начальная доза рибавирина (мг), возраст, (кг / м2), гемоглобин (г / дл), отношение ALT к ULN, количество тромбоцитов, использование статинов и уровень РНК ВГС в плазме , а также РНК HCV плазмы после 4 недель PR (TW4), изменение log10 в РНК HCV плазмы от исходного уровня после 4 недель PR (ответ TW4). Хотя гистология печени была доступна для этой когорты, было принято решение не включать эту переменную в модели, учитывая общую тенденцию от биопсии печени при клиническом лечении.

Для каждой клинической конечной точки мы построили две отдельные модели — первые считали только базовые переменные в качестве предикторов, вторая включала информацию о изменении log10 в РНК HCV плазмы от базовой линии после четырехнедельного воздействия PR (т. Е. Ответа TW4). Показано, что чувствительность к интерферонам, отмеченная быстрым снижением РНК ВГС плазмы в течение четырехнедельной начальной фазы PR-терапии, является сильным предиктором СВР [12], [13]. Логистическая регрессия использовалась для разработки как моделей. Положения линейности были ослаблены с использованием ограниченных кубических сплайнов. Бутстрапинг с 1000 пересчетами использовался в сочетании с оценкой дискриминации и калибровки. Дискриминация измерялась с помощью индекса согласованности [14], а калибровка была оценена графически путем построения прогнозируемых и наблюдаемых пропорций. Также был выполнен анализ кривой принятия решений [15]. Перекрестная проверка по набору данных использовалась для проверки нечувствительности к набору данных как для дискриминации, так и для калибровки. Чтобы уменьшить количество предикторов, необходимых конечным пользователям, был использован подход с пониженным уровнем. [16] В подходе с понижением используется выбор переменных для аппроксимации полной модели путем прогнозирования ее линейного предиктора. Когда были идентифицированы отсутствующие значения для предикторных переменных, использовались методы множественного вменения с цепными уравнениями (MICE). [17] Этот подход использует выборку Gibbs и ряд условных моделей для получения условных значений для отсутствующих значений. Мы разработали номограмму для каждой модели. Номограмма предоставляет индивидуальный инструмент прогнозирования для результата, основанного на характеристиках данного пациента. Номограммы разрабатываются на основе линейных предикторов, генерируемых регрессионными моделями. Подробное описание методов, используемых при разработке номограмм, можно найти в другом месте. Все анализы были выполнены с использованием R (версия 2.14, R Foundation for Statistics Computing, Vienna, Austria, 2012) с Hmisc, [18]
эфф
[19] и мышей
[17] пакетов.

В качестве альтернативного подхода к номограммам был проведен рекурсивный анализ разбиения. Рекурсивное разбиение создает дерево решений, которое пытается правильно классифицировать членов популяции на основе множественных дихотомических расщеплений независимых переменных. Гипотеза заключалась в том, что функции пациентов можно было бы изучить, чтобы найти группы пациентов, для которых результат можно было предсказать с аналогичной точностью по сравнению с номограммами, связанными с номограммами. По сути, это пытается моделировать полезность «подсчета» признанных факторов риска для прогнозирования результата для отдельного человека. В первых двух анализах деревья были построены, чтобы найти группы пациентов с относительно однородными прогнозируемыми вероятностями ответа TW8 и устойчивым вирусологическим ответом. Исходной переменной, рассматриваемой рекурсивными деревьями разбиения, была предсказанная вероятность результатов номограмм, а не фактический результат. Этот процесс сохранил базовую модель номограмм в неприкосновенности при попытке идентифицировать группы из номограммы, которые имеют сходные вероятности в пределах группы представляющих интерес результатов. Для оптимизации категоризации были определены точки непрерывной переменной. Ответная переменная была сформирована с использованием метода off-one-out, чтобы облегчить вычисление сокращенных оценок смещения. Были построены графики «ящик и усы», представляющие диапазон прогнозируемых вероятностей в каждой группе, созданной рекурсивным процессом разбиения.

Наконец, мы провели внешнюю проверку нашей номограммы с использованием данных из исследования анемии (NCT01023035). [8], [9] Это рандомизированное, многоцентровое, параллельное оружие, открытое исследование ранее нелеченных нецирротических пациенты сравнили влияние эффективности эритропоэтина и снижения дозы RBV для лечения анемии у субъектов, которые стали анемичными во время тройной терапии с боцепревиром плюс PR. Критерии включения отличались от исследований регистрации, требуя базового гемоглобина (Hb)

1 111 пациентов были оценены в тестах SPRINT-2, RESPOND-2 и PROVIDE. Подсчеты и доступность переменных для пациентов, используемых в разработке моделей TW8 и SVR, приведены в таблице 1. Значения, в которых вменены показатели ИМТ и METAVIR на одного пациента и использование статинов и начальную дозу рибавирина на 66 пациентах. IL-образный генотип был доступен только для подмножества когорт SPRINT-2, RESPOND-2, а не для когорты PROVIDE, поэтому базовые модели для TW8 (n = 444) и SVR (n = 197) были ограничены ранее необработанными, рецидивистами и частичные ответчики. Переменные, включенные в модель TW8, были: возраст, раса, оценка METAVIR, показатель стеатоза, использование статинов, тромбоциты, отношение ALT к ULN, генотип IL28 и предыдущий опыт лечения, а переменными, включенными в модель SVR, были раса, показатель стеатоза, статин использование рибавирина, тромбоцитов, генотип IL28 и подтип G1 HCV. В любой модели мы не смогли уместиться с рецидивирующими пациентами, что заставило нас исключить их из исходных моделей. Способность к дискриминации (т. Е. Способность модели оценивать риск пациентов) исходных моделей, измеренных по C-статистике, составила 0,76 для модели TW8 и 0,69 для модели СВР. Модели обеспечили умеренную дискриминацию по оценке кривых ROC (см. Приложение S1).

Затем мы выполнили ту же модельную работу с использованием снижения TW4 (log10 снижение РНК HCV плазмы от базовой линии до 4-й обработки) в дополнение к базовым данным. При оценке кандидатов-предсказателей индивидуально генотип IL28B был важным независимым предиктором на исходном уровне, но больше не ассоциировался с результатами после корректировки на снижение TW4 — снижение TW4 оказало наибольшее потенциальное влияние на прогнозирование. Ранее это было показано в этом наборе данных клинических испытаний [SPRINT-2, RESPOND-2], в то время как генотип IL28B является важным исходным прогнозом результатов, этот эффект ослабляется после корректировки на снижение вирусной активности в течение недели [6]. IL-образный генотип и предшествующий опыт лечения не были отобраны в окончательных моделях, поскольку их включение не улучшало предсказание за пределами данных модельных переменных. Таким образом, мы смогли использовать 856 пациентов для модели TW8 и 522 пациента для модели СВР. Прогностическими факторами в модели TW4 для ответа TW8 были снижение TW4, раса, базовое количество тромбоцитов и ALT. Прогностическими факторами в модели 4 недели для СВР были снижение TW4, подтип G1, пол, BMI, начальная доза RBV и базовое количество тромбоцитов.

Прогностическая точность моделей TW8 и SVR, которые включали снижение TW4, превосходила базовые модели (см. Приложение S1). Бутстрапинг показал хорошую достоверность моделей. C-статистика модели TW8 составляла 0,88, а модель СВР — 0,80. По этой причине мы разработали номограммы только для моделей TW4. Линейный предиктор, используемый для генерации каждой модели, содержится в Приложении S1.

Номограммы для ответа TW8 и SVR представлены на рисунках 1 и 2. Каждая номограмма может быть использована для расчета прогнозируемой вероятности того, что пациент станет неопределяемым в TW8 или достигнет СВР, если они инициируют и завершают лечение боцепревиром. Чтобы использовать его, сначала округлите значение пациента для каждой переменной в масштабе отдельных переменных. Затем нарисуйте прямую линию вверх до шкалы точек. Это представляет собой количество точек для данного пациента по данной переменной. Эта процедура повторяется для каждой из переменных, представленных в номограмме. После того, как будут определены все точечные баллы, суммируйте суммарные точки и обведите это значение по шкале общих баллов после последней переменной. Чтобы определить вероятность предсказания индивидуумов, нарисуйте прямую линию вниз от общей шкалы баллов.

Инструкции: Эта номограмма является визуальным представлением модели регрессии, построенной для прогнозирования реакции TW8 на boceprevir. Он может быть использован для расчета прогнозируемой вероятности того, что пациент станет неопределяемым при TW8, если они начали лечение боцепревиром. Чтобы использовать его, сначала обведите пациентами TW4 HCV-РНК на шкале TW4 HCV-РНК. Вычерчивая прямую линию вверх до шкалы точек. Это представляет собой количество баллов для этого пациента на основании их уровня TV4 HCV-РНК. Например, если они имеют значение ≤1500, то оценка очков будет равна 100. Повторите эту процедуру для каждой из переменных, представленных в номограмме. После определения всех точечных баллов суммируйте суммарные точки и круги, что значение на шкале общих баллов после последней переменной. Нарисуйте прямую линию вниз от шкалы «Всего баллов», чтобы определить вероятность прогноза вероятности ответа TW8.

Анализ рекурсивного разбиения выявил деревья, которые сформировали группы риска, основанные на клинических характеристиках, сходных с номограммой. Пациенты были классифицированы в дерево TW8 в шесть групп на основе снижения log10 в РНК HCV от базовой линии до 4-й недели лечения и тромбоцитов. У тех, у кого снижение log10 меньше 0,45, были самыми низкими прогнозируемыми вероятностями, а те, у кого снижение log10 более 1,83, имели самые высокие прогнозируемые вероятности. Дерево SVR было более сложным, с использованием TW4-снижения, подтипа генотипа 1 HCV и BMI для создания восьми групп. Пациенты, у которых снижение TW4 менее 0,7 log10, и были генотипом 1a HCV-РНК, имели наименьшую общую прогнозируемую вероятность, в то время как у тех, у кого было log10-сокращение более 2,36 при ИМТ менее 36, имели самые высокие прогнозируемые вероятности. Деревья TW8 и SVR имели C-статистику 0,853 и 0,784 соответственно, что указывает на то, что номограммы обеспечивали превосходное прогнозирование.

Наконец, мы использовали набор данных из руководства исследования анемии для внешней проверки моделей / номограмм. Номограммы достигали умеренной и отличной прогностической способности при проверке на основе набора данных валидации. При прогнозировании ответа TW8 номограмма дала отличные результаты, представленные в виде C-статистики 0,85. При прогнозировании СВР номограмма производила умеренную прогностическую способность с C-статистикой 0,71. Калибровочные кривые для обеих моделей были оценены и показали хорошую калибровку (см. Приложение S1).

Развитие ингибиторов протеазы HCV представляет собой важный терапевтический прогресс для пациентов с генотипом 1 HCV. Трехкратная терапия на основе Босепревира предлагает существенное улучшение показателей УВО, и многие пациенты будут иметь право на сокращенную терапию продолжительностью от 28 до 48 недель.

Ряд предваряющих хозяев и вирусных факторов были связаны с исходом тройной терапии BOC [6]. К ним относятся генотип IL28B, раса (черный против нечерного), стадия фиброза печени, базовая вирусная нагрузка, подтип HCV-1 (1a против 1b), индекс массы тела (ИМТ) и среди пациентов, прошедших лечение, ответ на PR. [6] В дополнение к исходным факторам, частота снижения РНК HCV в плазме в течение раннего периода лечения была определена как сильный отрицательный предиктор результата. Важные пороговые значения включают в себя неспособность достичь 1-log10-капли РНК HCV плазмы на 4-й неделе [6], а также РНК HCV менее 1000 МЕ / мл на 8-й неделе [21], обе из которых предсказывают не-СВР ( действительно, FDA и EMA недавно признали РНК ВГС> 1000 МЕ / мл в качестве правила остановки для боцепревира). Несмотря на признание важности этих предикторов, точная идентификация вероятности СВР для отдельного пациента остается ограниченной. Кроме того, терапия, основанная на ответах, является важным достижением для ухода за пациентами, и на сегодняшний день имеется мало данных, изучающих предсказание ответа TW8, используемого в качестве критериев приемлемости для краткосрочного лечения.

Мы разработали прогностические модели и соответствующие номограммы для прогнозирования ответа TW8 и УВО у пациентов, инициированных на boceprevir plus PR. Модели, которые включали только базовые переменные, были удовлетворительными, но эти анализы были ограничены ограничениями данных, в частности отсутствием данных по генотипированию IL28B для многих пациентов. Предыдущие исследования, которые разработали прогностические модели для результатов двойной терапии с использованием ПР, показали, что включение генотипа IL28B повышает точность прогноза исходных моделей [22]. Кроме того, наши данные имели ограниченное количество прошлых типов неудач лечения, что ограничивало нашу способность полностью исследовать влияние прошлой истории лечения. Однако, в том числе снижение уровня РНК ВГС в TW4 позволило решить многие из этих проблем. IL-код IL28B информирует об ответах IFN, и мы ранее показали, что ответ TW4 фиксирует эту информацию. [23] Аналогичным образом, предыдущая история лечения сообщает об ответной реакции IFN, и эту информацию можно зафиксировать в режиме реального времени, используя 4-недельный PR-ввод.

Таким образом, более успешными были модели, которые включали снижение уровня ЛВПВ в плазме TW4. Эти модели TW4 были лучше калиброваны, чем те модели, которые включали только базовые предсказатели. Модели TW4 выполнялись очень хорошо, с высокими площадями под кривой ROC и c-статистика 0,88 и 0,80 для ответа TW8 и SVR, соответственно. Модели были успешно проверены с использованием данных исследования анемии, которые подтвердили клиническую полезность [8], [9].

Мы использовали анализ дерева решений для сопоставления номограмм с подходом, в котором оценивался результат пациента в соответствии с группировкой идентифицированных известных прогностических факторов. Мы сделали это, чтобы имитировать общую оценку риска, проводимую в клинике. Результаты были разочаровывающими. Клиницисты будут добиваться большей точности с использованием номограмм по подсчету или специальной сборке факторов риска с помощью классифицированных переменных.

В текущем исследовании существует ряд ограничений. Одна из наших заявленных целей заключалась в разработке моделей с использованием базовых характеристик пациента. К сожалению, характеристики базовых моделей были неоптимальными. Существовал ряд ограничений, присущих доступным наборам данных. Эти анализы были ограничены ограничениями данных, в частности отсутствием данных по генотипированию IL28B для многих пациентов. Предыдущие исследования, которые разработали прогностические модели для результатов двойной терапии с использованием ПР, показали, что включение генотипа IL28B повышает точность прогноза исходных моделей [22]. Кроме того, наши данные имели ограниченное количество прошлых типов неудач лечения, что ограничивало нашу способность полностью исследовать влияние прошлой истории лечения. Включение снижения уровня РНК HCV в TW4 позволило избежать многих из этих проблем. IL-код IL28B информирует об ответах IFN, и мы ранее показали, что ответ TW4 фиксирует эту информацию. [23] Аналогичным образом, предыдущая история лечения сообщает об ответной реакции IFN, и эту информацию можно зафиксировать в режиме реального времени, используя 4-недельный PR-ввод. Стадия фиброза печени не включалась в конечные модели, несмотря на то, что, как известно, она ассоциируется с результатами терапии на основе BOC [6]. Мы приняли сознательное решение не включать стадию фиброза печени в модель из-за увеличения доступности и поглощения неинвазивных маркеров стадии фиброза печени, однако мы действительно оценили его потенциал для включения в модели. Когда мы тестировали влияние стадии фиброза на конечную модель, включение не оказало большого влияния на модели TW4. Наконец, модели были подвергнуты внешней проверке с использованием данных исследования анемии, [8], [9], которые подтвердили клиническую полезность. Как это обычно бывает, точность прогнозирования была не такой высокой во внешнем наборе данных валидации. Вероятно, это отразится на разных характеристиках когорты, включенной в исследование анемии, по сравнению с учебной когорты: пациенты с непереносимостью лечения, без цирроза с базовым гемоглобином 13-15 г / дл (мужчины) или 12-15 г / дл (женский пол).

Данные подтверждают клиническую полезность 4-недельного периода введения PR-терапии для индивидуализации терапии, особенно для пациентов, где решение лечить сейчас или лечить позже не является четким. Это может возникнуть, когда пациенты обеспокоены переносимостью или продолжительностью терапии, или когда врачи обеспокоены частотой ответа и риском резистентности к ИП, особенно у пациентов с предшествующим отсутствием ответа на ОР. 4-недельный ввод позволяет идентифицировать пациентов, которые достигают RVR — у этих пациентов будет высокий уровень СВР, и добавление боцепревира может не указываться. Ввод также позволяет отрегулировать побочные эффекты лечения перед введением DAA. Важно отметить, что для пациентов, которые остаются на неделю на вираемие, использование этих номограмм теперь может уточнить предсказание приемлемости для краткосрочной терапии, а также предсказать общую вероятность успеха. Мы полагаем, что номограммы помогут поддерживать мотивацию и соответствие пациентам во время терапии. Прогнозируемый результат может также иметь отношение к решению пациента продолжить лечение после 4-й недели или отложить воздействие PI в ожидании доступности DAA следующего поколения.

Данные имеют последствия для использования доллара в здравоохранении. В настоящее время стоимость boceprevir рассчитывается в зависимости от продолжительности использования (стоимость / неделя), в отличие от telaprevir, которая имеет фиксированную 12-недельную стоимость. Таким образом, кратковременная терапия боцепревиром менее дорогостоящая, чем кратковременная терапия талапревиром. Номограммы идентифицируют пациентов, которые, скорее всего, будут иметь право на краткосрочную терапию, и для тех, кто бочепревируемая терапия может быть более эффективным с точки зрения затрат режимом лечения.

Мы признаем, что ландшафт лечения быстро меняется, и DAAS simeprevir и sofosbuvir нового поколения недавно были одобрены FDA и EMA для использования в сочетании с PR. Режимы предлагают преимущества ежедневного дозирования, улучшенной переносимости и повышенной вероятности кратковременного дозирования. В Северной Америке и в странах с более сильной экономикой Западной Европы, вероятно, эти агенты будут в значительной степени вытеснять боцепревир, ограничивая продолжительность номограммы. Однако эти новые схемы предполагают значительную прейскурант цен. Будущие схемы без IFN будут еще более дорогими. Таким образом, краткосрочные боцепревиры, обозначенные номограммами боцепревира, могут, следовательно, продолжать представлять экономически эффективный режим для плательщиков в этих регионах. Более того, утверждение и доступность этих схем DAA следующего поколения в регионах со слабой экономикой, вероятно, будет значительно отложено. Номограммы будут оставаться клинически значимыми в этих регионах в течение длительного периода времени.

Таким образом, мы разработали номограммы для прогнозирования реакции на терапию боцепревиром с использованием данных исследований регистрации. Предиктивные модели, включающие базовые данные и снижение РНК HCV TW4, обеспечивают отличные индивидуальные прогнозы ответа TW8 и SVR и поддерживают клиническую полезность начального этапа PR. Номограммы подходят для использования в пунктах заботы, чтобы информировать каждого пациента и врача о принятии решения о потенциальной продолжительности и успехе от лечения боцепревиром плюс PR.

В этом файле имеется следующая информация: S1a. Формула линейного предиктора для номограммы TW 8 Response. S1b. Формула линейного предиктора для номограммы устойчивого вирусологического ответа. S1c: Ошибка калибровки ответа TW8: базовые переменные в частичных ответчиках, рецидивирующих и ранее нелеченных пациентах. S1d: ошибка калибровки ответа TW8: базовые переменные плюс неделя лечения 4 Уровни HCVRNA и изменение log10 в HCV-РНК от базовой линии до TW4 у нулевых респондентов, частичных ответчиков, рецидивов и ранее нелеченных пациентов. S1e: погрешность калибровки SVR: базовые переменные только у частичных ответчиков, рецидивов, ранее нелеченных пациентов. S1f: погрешность калибровки SVR: базовые переменные плюс уровни TW4 HCVRNA у нулевых ответчиков, частичных ответчиков, рецидивов и ранее нелеченных пациентов. S1g: набор данных валидации, предсказанный в сравнении с фактическими вероятностями. TW8. Номограмма. S1h: набор данных валидации, предсказанный в сравнении с фактическими вероятностями для номограммы СВР.

(DOCX)

Щелкните здесь для получения дополнительных данных.



Источник: rupubmed.com


Добавить комментарий