Степени активности стеатогепатита

Степени активности стеатогепатита

С.Г. Шет, Ф.Д. Гордон, С. Чопра
Неалкогольный стеатогепатит


Translated, with permission of American College of Physicians, from: Sheth S.G., Gordon F.D., Chopra S. Nonalcoholic Steatohepatitis. Ann Intern Med 1997;126:137—145.


Цель

Определить клиническую значимость неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), проанализировать литературу по эпидемиологии, клиническим проявлениям, гистологической картине, патогенезу, течению и лечению этого заболевания.

Источники информации

База данных MEDLINE (с 1966 г. по настоящее время) — поиск статей на английском языке; библиографические указатели этих статей.

Отбор исследований

Все исследования, в том числе сообщения о клинических случаях, в которых оценивались характерные лабораторные признаки и клиническая картина НАСГ.

Выбор данных

Данные отбирали из всех статей, удовлетворявших критериям включения в исследование.

Основные результаты

Неалкогольный стеатогепатит — самостоятельная нозологическая единица, для которой характерны повышение активности ферментов печени в крови и морфологические изменения в биоптатах печени, подобные изменениям при алкогольном гепатите; однако больные с НАСГ не употребля ют алкоголь в количествах, способных вызывать повреждение печени. Обычно это тучные женщины средних лет с бессимптомной гепатомегалией, страдающие диабетом или гиперлипидемией; эти больные обращаются к врачу с жалобами, не связанными с заболеванием печени. Диагноз ставится по результатам исследования биоптатов печени; морфологические признаки варьируют от слабовыраженных жировой дистрофии и воспаления до гепатоцеллюлярной дегенерации, фиброза и цирроза, иногда обнаруживаются гиалиновые тельца Маллори. Основной причиной развития стеатогепатита считают повышенное содержание в печени свободных жирных кислот. Хотя НАСГ чаще всего протекает доброкачественно и бессимптомно, в ряде случаев развиваются цирроз печени, портальная гипертензия и печеночная недостаточность. Иногда снижение веса может привести к обратному развитию НАСГ.

Выводы

Неалкогольный стеатогепатит — одно из заболеваний, о которых необходимо помнить при проведении дифференциальной диагностики у больных с устойчивым повышением активности печеночных ферментов в крови и отсутствием клинической симптоматики, особенно если они страдают ожирением, диабетом или гиперлипидемией. Для диагностики НАСГ необходимо исследовать биоптаты печени; биопсию следует назначать всем больным с необъяснимым нарушением функции печени и отрицательными результатами неинвазивных исследований. Прогноз в большинстве случаев благоприятный. Чтобы точно оценить, как снижение веса тела и лечение урсодезоксихолевой кислотой влияют на естественное течение НАСГ, необходимы крупномасштаб ные контролируемые исследования.

В 1980 г. J. Ludwig et al. [1] опубликовали свои наблюдения за больными, в анамнезе которых отсутствовали какие бы то ни было указания на злоупотребление алкоголем, но морфологическая картина при исследовании биоптатов печени была неотличима от картины алкогольного гепатита. Сочетание двух основных диагностических критериев (признаки жировой дистрофии с лобулярным гепатитом и отсутствие алкоголизма) дало основание предложить для таких случаев термин “неалкоголь ный стеатогепатит” (НАСГ). Вначале к этим наблюдениям относились скептически, но за последние 15 лет количество сообщений о НАСГ увеличилось, и в настоящее время его рассматривают как самостоятельное заболевание. Для обозначения этого заболевания применяли также ряд других терминов (например, псевдоалкогольный гепатит; гепатит с жировой дистрофией печени; стеатонекроз; диабетический гепатит), но наиболее распространенным остается термин НАСГ.

Хотя распространенность НАСГ точно не известна, его случаи описаны во всем мире; НАСГ обнаруживается у 1,2—9% больных, которым проводят биопсию печени. В действительности же распространенность НАСГ может быть еще выше среди больных без клинической симптоматики, не употребляющих алкоголь в значительных количествах, если при этом отсутствуют серологические маркеры вирусных гепатитов. Так, многие больные с повышенной активностью печеночных ферментов в крови и отрицательными результатами неинвазивных исследований могут иметь НАСГ. Чаще он наблюдается у женщин, при патологическом ожирении, сахарном диабете, после операции по наложению еюноилеального анастомоза, у получающих некоторые лекарственные средства. Эти больные либо совсем не предъявляют жалоб, либо жалуются только на некоторый дискомфорт в животе. Содержание аспартат- и аланин-аминотрансфераз (АСТ и АЛТ) обычно повышено. Диагноз НАСГ подтверждается биопсией печени. К его гистологическим признакам относятся крупнокапельная жировая инфильтрация; воспаление, фиброз паренхимы или их сочетание; цирроз; наличие гиалиновых телец Маллори [1—3]. Патогенез НАСГ неясен, но в ряде теорий обсуждается роль свободных жирных кислот в качестве возможного патогенетического фактора. Хотя в целом НАСГ рассматривают как доброкачественное заболевание, в некоторых случаях он прогрессирует до цирроза печени со смертельным исходом.

В данном обзоре критически рассматриваются и обсуждаются существующие данные об эпидемиологии, патогенезе, клинических и гистологических признаках, течении, диагностике и лечении НАСГ, оценивается клиническое значение этого заболевания.

Методы

Поиск информации осуществляли с помощью базы данных MEDLINE по ключевым словам: “алкогольный стеатогепатит”, “неалкогольный стеатогепатит”, “жировая дистрофия печени”, “гепатит”, “злоупотребление алкоголем”; отбирали и просматривали все статьи по НАСГ, опубликованные в журналах на английском языке с 1966 по 1996 г. Кроме того, для расширения области поиска мы использовали библиографические указатели в статьях по данной теме.

Что понимают под “неалкогольным стеатогепатитом”

“Алкогольный гепатит” терминологически четко определен как своеобразный вид гистологического повреждения печени, возникающий вследствие длительного злоупотребления алкоголем. Для этой формы гепатита характерны: 1) наличие гиалиновых телец Маллори, воспалительного инфильтрата, состоящего в основном из нейтрофилов, и часто сочетающегося с жировой дистрофией (стеатозом); 2) фиброз, выраженность которого может варьировать от минимальных периваскулярных очагов до появления плотной рубцовой ткани и фиброзных септ [4, 5]. НАСГ вначале проявляется перивенулярным повреждением, но при тяжелом течении заболевания поражение может распространяться на портальные тракты, что приводит к образованию мостовидных некрозов и фиброзных септ с последующим развитием цирроза печени [6]. Эти изменения были описаны у больных, вообще не употребляющих алкоголь или употребляющих его в количествах, явно недостаточных для повреждения печени.

E. Powell et al. [3] предложил следующие диагностические критерии НАСГ:

1. При исследовании биоптата печени выявляются умеренная или выраженная крупнокапельная жировая дистрофия и воспаление (лобулярное или портальное) при наличии или отсутствии гиалиновых телец Маллори, признаков фиброза или цирроза.

2. При подробном сборе анамнеза тремя независимыми врачами, опросе членов семьи и участкового врача должно быть подтверждено отсутствие злоупотребления алкоголем (потребление <40 г этанола/нед). Результаты нескольких рандомизированных анализов крови для определения уровня алкоголя в крови должны быть отрицательными. Результаты определения в сыворотке крови маркера употребления алкоголя — трансферрина, не содержаще го сиаловых кислот (если такое исследование проводилось), также должны быть отрицательными [7].

3. При серологическом исследовании отсутству ют признаки инфицирования вирусом гепатита В, а течение болезни позволяют исключить ни-А ни-В гепатит (гепатит С).

Мы считаем, что при наличии антител к вирусу гепатита В, свидетельствующих об инфицировании, нельзя безоговорочно отвергать диагноз НАСГ. Однако при выявлении поверхностного антигена гепатита В или антител к вирусу гепатита С диагноз НАСГ исключается.

Эпидемиология и сопутствующие заболевания

Распространенность НАСГ в общей популяции неизвестна. Среди больных, которым проводилась биопсия печени, она составляет приблизительно 7—9% в западных странах [1, 8] и 1,2% в Японии [9], при этом алкогольный гепатит встречается в 10—15 раз чаще, чем НАСГ. Однако эти показатели не отражают распространенности НАСГ в популяции в целом [1, 10, 11].

Есть сообщения о случаях НАСГ, выявляемых в возрасте 10—20 лет [12, 13], но обычно заболевание развивается в 40—60 лет [1, 9, 10, 14, 150] и, чаще у женщин (63—83%) [1, 3, 10, 14], хотя B. Bacon et al. [15] недавно обнаружили значительное преоблада ние НАСГ среди мужчин (58%). Неясно, что способствует большему распространению НАСГ среди женщин — гормональный фон или более высокая частота ожирения.

Чаще всего НАСГ сочетается с ожирением: по данным большинства исследований, при НАСГ 69—100% больных также страдали ожирением [1, 3, 10, 14, 16]. Однако B. Bacon et al. [15] выявили ожирение всего у 39% больных с НАСГ. Вес большинст ва таких больных превышает идеальный на 10—40% [1, 2, 10, 14, 15]. Неалкогольный стеатогепа тит наблюдается и у больных, подвергавшихся хирургическим вмешательствам для снижения веса тела. Так, после операции по наложению еюноилеального анастомоза функция печени нарушается в 40% случаев [17]. У 2,2—6% этих больных признаки печеночной недостаточности появляются в течение первых 12—18 мес, когда вес тела снижается наиболее быстро [18].

Инсулиннезависимый сахарный диабет и увеличение содержания глюкозы в крови отмечены у 34—75% больных с НАСГ [1, 3, 10, 14, 16, 19], хотя B. Bacon et al. [15] сообщили о более низком показателе (21%), а A. Balbridge et al. [12] обнаружили нормальное содержание глюкозы в крови натощак у 14 (100%) детей препубертатного возраста с ожирением и НАСГ. При аутопсии I. Wanless и J. Lentz [2] обнаружили, что ожирение, сахарный диабет или их сочетание имеются у 20 из 22 больных с НАСГ. Они также отметили тенденцию к большему распространению НАСГ среди больных с диабетом II типа, нуждавшимся в инсулинотера пии. Кроме того, эти авторы обнаружили, что НАСГ значительно чаще встречается не только при ожирении и инсулиннезависимом сахарном диабете или гипергликемии, но и у больных, получавших глюкозу внутривенно в последнюю неделю жизни, а также у больных с ожирением, терявших вес в последний месяц жизни (по сравнению с тучными больными, вес которых в этот период не снижался).

Гиперлипидемия (гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия или их сочетание) тоже часто наблюдается при НАСГ — в 20—81% случаев [1, 3, 10, 14—16, 19]. Данные, полученные B. Bacon et al. [15], отличаются от результатов всех других крупномас штабных исследований; эти авторы показали, что у 14 из 33 больных с НАСГ вес тела, уровень глюкозы и липидов в крови были в пределах нормы.

Гораздо реже наблюдается взаимосвязь НАСГ с обширной резекцией тонкой кишки [20]; полным парентеральным питанием [1, 21, 22]; дивертикуле зом тощей кишки, сопровождающимся чрезмерным размножением бактерий [23]; гастропластикой, проводимой по поводу патологического ожирения [24]; билиарнопанкреатической стомой [25]; болезнью Вебера—Крисчена [26]; региональной липодистрофией, не поражающей лицо [27]; абеталипопротеи немией [28]; с лечением амиодароном [29], тамоксифеном [30], пергексилина малеатом [31], глюкокортикоидами [32] и синтетическими эстрогенами [33] (табл. 1).

Таблица 1. Факторы, связанные с развитием неалкогольного стеатогепатита

Метаболические факторы
     Ожирение
     Сахарный диабет и гипергликемия
     Гиперлипидемия
     Быстрое снижение веса тела
     Острое голодание
     В/в введение глюкозы в течение недели перед смертью
     Полностью парентеральное питание
Хирургические вмешательства
     Наложение еюноилеального анастомоза
     Гастропластика по поводу патологического ожирения
     Наложение билиарнопанкреатической стомы
     Обширная резекция тощей кишки
Лекарственные препараты
     Амиодарон
     Пергексилина малеат
     Глюкокортикостероиды
     Синтетические эстрогены
     Тамоксифен
Другие факторы
     Дивертикулез тощей кишки с чрезмерным размножением бактерий
     Региональная липодистрофия
     Абеталипопротеинемия
     Болезнь Вебера—Крисчена

Патогенез

Патогенез НАСГ остается неясным. Стеатоз печени обычно наблюдается при недостатке в пище белков и энергетических веществ, ожирении, остром голодании, чрезмерном потреблении углеводов и при кортикостероидной терапии. Возможно, существует единый механизм накопления триглицеридов в печени при этих состояниях [34]. Накопление жиров в печени может быть следствием избыточного поступления свободных жирных кислот в печень, усиления синтеза жирных кислот в печени, пониженного b-окисления свободных жирных кислот, снижения синтеза или секреции холестерина липопротеинов очень низкой плотности [34, 35]. В ткани печени у больных с ожирением отмечено повышенное содержание свободных жирных кислот [36, 37]. Накопление свободных жирных кислот может быть причиной нарушения функции печени, поскольку жирные кислоты химически очень активны и могут повреждать биологические мембраны [3, 38].

Связь между стеатозом, стеатогепатитом и развитием фиброза до сих пор не изучена. Перекисное окисление липидов в печени может приводить к образованию потенциально токсичных промежуточ ных продуктов, которые могут вызвать воспалительные процессы в печени [39, 40]. Однако жировая дистрофия печени без воспаления наблюдается чаще, чем стеатогепатит. Таким образом, остается неясным, то ли накопление жиров в печени приводит к воспалению, то ли воспаление, обусловленное какими-то причинами, вызывает нарушение функции гепатоцитов, приводящее к стеатозу. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что инфильтрация жирными кислотами способствует образованию фиброзной ткани в печени [35]; у кроликов при жировой дистрофии печени, вызываемой введением холестерина, отмечено повышение числа фибробластов [41]. У мышей, получавших сбалансированный по белку и калориям корм с повышенным содержанием холестерина или холина, в печени повышалось содержание гидроксипролина и гликозоаминогликанов [42]. По-видимому, самый ранний признак развития фиброза — активация липоцитов печени (известных также как жирозапасающие клетки, или клетки Ито) в субэндотелиальном пространстве Диссе, вызываемая рядом факторов, в том числе влиянием продуктов перекисного окисления липидов. Это приводит к пролиферации липоцитов и запуску каскада процессов образования фиброзной ткани в печени [43].

Внутрибрюшинное введение инсулина во время длительного перитонеального диализа при инсулинзависимом диабете приводит к стеатозу и стеатогепатиту в субкапсулярных участках печени [44]. Это указывает на то, что инсулин может играть определенную роль в развитии НАСГ, связанного с ожирением. Инсулин подавляет окисление свободных жирных кислот, повышая таким образом уровень токсичных свободных жирных кислот в печени [45]. При ожирении количество свободных жирных кислот выше не только в жировой ткани, но и в крови; кроме того, эти больные резистентны к инсулину [46—48]. Уровень инсулина при ожирении может быть нормальным или повышенным [49, 50], но он вполне достаточен, чтобы подавить выведение свободных жирных кислот из печени. Таким образом, повышенный уровень инсулина способствует накоплению в печени свободных жирных кислот.

Патогенез НАСГ после наложения еюноилеального анастомоза представляется достаточно сложным. Возможны такие механизмы, как всасывание продуктов жизнедеятельности бактерий или желчных кислот из слепой петли кишечника [51—54], нарушение всасывания белка [55], дефицит свободных жирных кислот и витамина Е [52] и мобилизация свободных жирных кислот при быстром снижении веса тела [56]. Сообщают, что развитие острой печеночной недостаточности после этой операции можно предотвратить, назначая диету с низким содержанием углеводов и жиров и высоким содержанием белков [57].

В работе I. Wanless и J. Lentz [2] отмечено, что часто вес больных перед смертью снижался, несмотря на обеспечение организма достаточным количеством калорий с помощью внутривенного введения углеводов. Возможно, это стимулировало секрецию инсулина в количествах, достаточных для подавления окисления свободных жирных кислот в печени, но недостаточных для предотвращения их мобилизации из жировой ткани. Установлено, что быстрое снижение веса сопровождается выраженным липолизом и накоплением в печени свободных жирных кислот [58]. Когда тучные больные теряют вес вследствие голодания, уровень инсулина снижается. Однако после наложения еюноилеального анастомоза для снижения веса тела уровень инсулина повышается, так как больные продолжают много есть, а это стимулирует секрецию инсулина. Повышение уровня инсулина у таких больных приводит к накоплению свободных жирных кислот в печени.

Наконец, возможно, что при НАСГ и алкогольном гепатите действуют одни и те же механизмы повреждения печени, поскольку соотношение активности митохондриальной и общей АСТ в этих случаях одинаково [59]. Накопление свободных жирных кислот в гепатоцитах может приводить к набуханию митохондрий, повышенной склонности к их разрушению и усилению мембранной проницаемости, что в свою очередь может стать причиной повышения соотношения активности митохондриальной и общей АСТ.

Оценка клинических признаков и лабораторных показателей

Типичные клинические и лабораторные признаки НАСГ приведены в табл. 2. Симптомов, свойственных заболеваниям печени, нет у большинства (48—100%) больных, и только некоторые из них (особенно дети [12, 13]) отмечают незначительный дискомфорт в животе, боль в его правом верхнем квадранте [13, 15] или слабость и недомогание [10, 15]. Чаще больные обращаются к врачам по другим причинам (например, по поводу артериальной гипертонии, желчнокаменной болезни, ишемической болезни сердца, застойной сердечной недостаточно сти, опухолей, заболеваний периферических сосудов, гипотиреоза, гинекологических или психических заболеваний) [10, 16], и нарушение функции печени обнаруживается у них случайно [10, 15]. Во всех случаях необходимо исключить злоупотребле ние алкоголем.

Чаще всего при первом обследовании отмечается увеличение печени [3, 10, 14, 15] без симптомов, характерных для хронических заболеваний печени [14]. Наиболее часто обнаруживается повышение активности АЛТ и АСТ в крови в 2—3 раза [3,10,12,14,15,19]. В двух наиболее крупных исследованиях [3, 15] активность АЛТ оказалась выше активности АСТ; для алкогольного гепатита характерно обратное соотношение. M. Van Ness и A. Diehl [60] показали, что при биопсии печени, назначаемой по поводу хронического повышения активности АЛТ и АСТ, неалкогольный стеатоз или стеатонекроз выявлялся в 19% случаев (у 17 из 90 больных), в то время как при биопсии, назначаемой по другим причинам, — только в 7—9% случаев. Активность щелочной фосфатазы изменяется менее чем у половины больных, уровень билирубина повышается редко [10, 15]. Уровень альбумина в крови почти всегда остается нормальным [10, 15], удлинение протромбинового времени не характерно для НАСГ (лишь в одной из ранних работ оно было отмечено у 50% больных [1]).

Таблица 2. Клинические характеристики и лабораторные показатели при неалкогольном стеатогепатите

Возраст
     Обычно 41—60 лет
     Иногда 11—20 лет
Пол
     Преобладает женский
Частые сопутствующие заболевания
     Ожирение (у 69—100% больных)
     Диабет (у 36—75% больных)
     Гиперлипидемия (у 20—81% больных)
Жалобы
     Отсутствуют (у 48—100% больных)
     Незначительный дискомфорт в брюшной полости
     Боль в верхнем правом квадранте живота
     Слабость или недомогание
Объективные признаки
     Гепатомегалия
     Признаки хронического заболевания печени или портальной гипертензии (редко)
Лабораторные показатели
     Повышение активности аспартат- и аланин-аминотрансферазы в плазме крови в 2—3 раза
     Нормальная или слегка повышенная активность щелочной фосфатазы
     Нормальный уровень белков и билирубина в крови, нормальное протромбиновое время
     Возможно повышение уровня сывороточного ферритина

B. Bacon et al. [15] выявили нарушения метаболизма железа (повышение уровня ферритина и насыщения трансферрина сыворотки) у 18 из 31 больного. При этом уровень ферритина был повышен в 5 раз. Гистологических признаков идиопатического наследственного гемохроматоза ни у одного из этих больных не было.

Частота обнаружения вируса гепатита С при НАСГ специально не изучалась. D. Rogers et al. [61] обследовали 5 больных с помощью метода полимеразной цепной реакции и не смогли обнаружить этот вирус. Однако вирус гепатита С вызывает такие же изменения метаболизма свободных жирных кислот, какие наблюдаются при НАСГ [61], а воспаление при НАСГ может быть лимфоцитарным и перипортальным, напоминая гистологическую картину при инфицировании этим вирусом. У всех больных со стеатогепатитом необходимо исключать хроническую инфекцию вирусом гепатита С, и, возможно, вирусом гепатита G [62]. Уровни церулоплазмина, a1-антитрипсина, электролитов и показатели функции почек при НАСГ обычно в пределах нормы; попытки выявления поверхностного антигена вируса гепатита В дают отрицательный результат [15].

При диагностике НАСГ важно исключить злоупотребление алкоголем в анамнезе. Уточнить это трудно, так как многие больные, употребляющие алкоголь в чрезмерных количествах, недооценива ют или отрицают данный факт [63]. H. Pinto et al. [19] недавно показали, насколько трудно отличить больных с НАСГ от амбулаторных больных с алкогольным гепатитом на основании клинических и биохимических данных.

В настоящее время существует ряд маркеров чрезмерного употребления алкоголя. Два из них, наличие трансферрина, частично лишенного сиаловых кислот [64—66], и митохондриального изофермента АСТ [67—69], оказались более чувствительными и специфичными, чем обычно используемые маркеры, например, g-глутамилтрансфераза, средний эритроцитарный объем, активность АСТ и АЛТ. L. Fletcher et al. [59] недавно показали, что при выявлении продолжающегося употребления алкоголя чувствительность и специфичность метода определения соотношения трансферрина, частично лишенного сиаловых кислот, и общего трансферрину, превышающего 0,013, составляют соответственно 81 и 98%. Если больной воздерживался от приема алкоголя более 7 дней, это соотношение снижалось в среднем на 28%. Эти авторы обнаружили также, что специфичность определения соотношения активности митохондриальной и общей АСТ при дифференциальной диагностике злоупотребления алкоголем и неалкогольного стеатогепатита, составляет всего 50%. Такие распространенные маркеры, как средний эритроцитарный объем, уровень g-глутамилтрансферазы и соотношение активности АСТ и АЛТ, превышающее 2, не позволяли отличить ни больных с НАСГ от лиц, злоупотребляющих алкоголем, в целом [59], ни больных с НАСГ от больных с бессимптомным алкогольным гепатитом в частности [19]. Таким образом, лучшим и единственным маркером длительного злоупотребления алкоголем мо жет служить соотношение трансферрина, частично лишенного сиаловых кислот, и общего трансферрина [59]. Однако в большинстве рассмотренных работ данный маркер не применялся. Более того, в настоящее время он используется достаточно редко, что заставляет врачей по-прежнему полагаться на тщательный сбор анамнеза при проведении дифференциальной диагностики.

Гистологическая картина

Выявление в биоптатах печени больных, не употребляющих алкоголь, гистологических признаков, характерных для алкогольного гепатита, — краеугольный камень диагностики НАСГ. Типичная морфологическая картина НАСГ представлена на рисунке; кроме того, описаны и другие гистологические признаки заболевания. Во многих исследованиях [1, 3, 15] диагноз НАСГ ставили только по наличию жировой дистрофии (стеатоза) и лобулярного воспаления (гепатита); признаки дегенерации гепатоцитов, некроза, фиброза, цирроза, гиалиновые тельца Маллори наблюдаются не всегда. В других исследованиях [2, 10] для диагностики НСАГ использовались более строгие гистологические критерии, включавшие наличие стеатогепатита, баллонной дистрофии или дегенерации гепатоцитов или фиброза печени. Мы согласны, что в дополнение к стеатозу и воспалению необходимо наличие либо баллонной дистрофии или дегенерации гепатоцитов, либо фиброза печени — эти изменения служат ключевыми признаками для диагностики НАСГ.

Умеренный или выраженный стеатоз (чаще крупно-, а не мелкокапельный) наблюдается у всех больных с НАСГ. Жировая дистрофия может быть диффузной или локализованной прежде всего в центральных зонах долек и сопровождается образованием жировых кист [1]. Воспаление обычно локализовано в центре долек [100], хотя иногда оно может распространяться на портальные и перипортальные области [10]. Клеточная воспалительная реакция может быть в основном нейтрофильной [10], лимфоцитарной [1] или смешанной [15].

Частота обнаружения гиалиновых телец Маллори в значительной степени варьирует (по разным данным, они выявляются в 9—90% случаев [1—3, 9, 10, 12, 15, 19, 61]). Этих телец обычно немного, они имеют небольшой размер, менее заметны, чем при алкогольном гепатите, и часто располагаются в 3й зоне по классификации Раппапорта [1]. При алкогольном гепатите тельца Маллори крупные и по форме напоминают олений рог [1]. S. Iton et al. [70] сравнили ультраструктуру телец Маллори при НАСГ и алкогольном гепатите и не выявили каких-либо различий. E. Powell et al. [3] обнаружили тельца Маллори у 4 из 42 больных с НАСГ. Все четверо страдали ожирением, двое — сахарным диабетом и у двух больных была выявлена гиперлипидемия. Гиалиновые тельца Маллори были описаны также при сочетании НАСГ с болезнью Вебера—Крисче на [26], гастропластикой [24], использованием амиодарона [29] и билиарнопанкреатической стомой [25]. Эти тельца не обнаруживались при НАСГ, развившемся в связи с дивертикулезом тощей кишки [23] или липодистрофией конечностей [27]

Неалкогольный стеатогепатит.
Видны крупнокапельные включения жира, гиалин в цитоплазме гепатоцитов и смешанная воспалительная инфильтрация синусоидов. Окраска гематоксилин-эозином; ґ 200.

Фиброз при НАСГ иногда отсутствует, а в ряде случаев выражен весьма значительно. Он может определяться вокруг синусоидов, в центре долек или в виде септ. Слабый или умеренный фиброз выявляется в 76—100% случаев [1, 10, 14, 16, 19]; тяжелый — в 15—50% [1, 3, 10, 14—16]. Цирроз у взрослых больных развивается реже, чем фиброз (7—16%) [1, 3, 10, 15], а у детей не встречается вообще [12].

В двух исследованиях [14, 19] было проведено сравнение гистологической картины при НАСГ и алкогольном гепатите. Показано, что вакуолизация ядер (отражающая наличие диабета) и стеатоз чаще встречаются при НАСГ. Перипортальный и перицеллюлярный фиброз, пролиферация желчных протоков чаще отмечались при алкогольном гепатите. По данным S. Itoh et al. [14], эти заболевания не отличались ни по степени выраженности центрилобулярного некроза или фиброза, ни по наличию гиалиновых телец Маллори. Недавно H. Pinto et al. [19] сравнили результаты гистологического исследования печени у больных с НАСГ, амбулаторных больных с бессимптомным алкогольным гепатитом и больных, госпитализированных по поводу алкогольного гепатита. Выраженность повреждения клеток печени, частота обнаружения телец Маллори, нейтрофильного и мононуклеарного воспаления, фиброза оказались ниже всего у больных НАСГ, выше — у амбулаторных больных с бессимптомным алкогольным гепатитом и наиболее высокими — у госпитализированных больных с алкогольным гепатитом.

I. Wanless и J. Lentz [2] исследовали биоптаты печени у больных с ожирением и без него. Принимая в качестве минимальных диагностических критериев НАСГ так называемое “баллонирование” гепатоцитов с просветлением цитоплазмы, сопровождающееся крупнокапельным стеатозом, они обнаружили, что распространенность стеатогепатита при ожирении составляет 18,5%, а без него — 2,7%. В других исследованиях [71, 72] распространенность НАСГ при ожирении была ниже (1—9%). Возможная причина этого различия состоит в том, что I. Wanless и J. Lentz [2] располагали сравнительно большим количеством ткани для исследования, что позволяет предполагать неодинаковый подход к получению биоптатов. Кроме того, большинство больных, включенных в это исследование, находились в претерминальной стадии заболевания с преобладанием катаболических процессов; кроме того, нельзя было исключить возможность употребления алкоголя незадолго до исследования.

I. Wanless и J. Lentz [2] обнаружили также, что выраженность стеатоза была пропорциональна степени ожирения и не коррелировала с наличием инсулиннезависимого сахарного диабета. Потеря веса тела перед смертью не влияла на частоту обнаружения стеатоза. Кроме того, авторы показали, что выраженность стеатогепатита также коррелировала со степенью ожирения. Наличие инсулиннезависимого сахарного диабета повышало частоту выявления стеатогепатита в 2,6 раза, а у больных инсулиннеза висимым сахарным диабетом, получающих инсулин, отмечалась тенденция к ее дальнейшему повышению. Стеатогепатит чаще наблюдался у больных, которым в течение последней недели жизни вводили внутривенно глюкозу. Частота стеатогепатита у больных с ожирением, терявших вес в течение последней недели жизни, оказалась выше, чем у больных с ожирением, у которых такая потеря веса перед смертью не отмечалась. Длительность пребывания в стационаре не влияла на частоту выявления стеатогепатита. E. Powell et al. [3], напротив, не обнаружили связи между выраженностью гистологи ческих изменений, степенью ожирения, наличием сахарного диабета или гипергликемии.

I. Wanless и J. Lentz [2] показали, что частота фиброза возрастает с увеличением степени ожирения. Однако эта закономерность объяснялась наличием у тучных больных инсулиннезависимого сахарного диабета. Вероятность развития стеатоза, стеатогепа тита и фиброза печени была одинакова для мужчин и женщин при любой степени ожирения.

Гистологические признаки НАСГ очень разнообразны: от слабовыраженного стеатогепатита до мостовидного фиброза и цирроза. R. Lee [73] отмечает, что диагностическим критерием НАСГ во многих недавно проведенных исследованиях (в том числе в работе B. Bacon et al. [15]) было только наличие крупнокапельного стеатоза с воспалением паренхимы. С одной стороны, это сочетание буквально и означает стеатогепатит (сюда относятся также случаи доброкачественного стеатоза и неспецифического реактивного воспаления), но, с другой стороны, в такое определение НАСГ укладываются и другие заболевания, такие как болезнь Вильсона, галактоземия и отравление метотрексатом. Таким образом, самые легкие формы НАСГ не имеют сходства с алкогольным гепатитом, при котором, согласно критериям международной группы патологов [5], должны обнаруживаться повреждение гепатоцитов, фиброз и нейтрофильное воспаление (при наличии или отсутствии гиалиновых телец Маллори). Поэтому для сужения спектра клинических и гистологиче ских критериев при диагностике НАСГ необходимо наличие дегенерации и баллонной дистрофии гепатоцитов (с наличием гиалиновых телец Маллори или без них) или фиброза в 3й зоне. Применение таких более строгих критериев к исследованию B. Bacon et al. [15] показывает, что большинство больных с выраженным фиброзом — это женщины с избыточным весом, сахарным диабетом или гиперлипиде мией, причем все другие выявленные у них признаки соответствуют диагнозу НАСГ. Мы согласны с мнением R. Lee [73] о необходимости введения более строгих критериев [5] для гистологического диагноза НАСГ, что позволит отличать его от более легких форм стеатогепатита, вызываемых какими-либо определенными факторами.

Клиническое течение

Обычно считается, что НАСГ — заболевание, практически не прогрессирующее. R. Lee [10] наблюдал 39 больных в среднем на протяжении 3,8 лет. За это время печеночная недостаточность развилась только у одной больной, которая страдала ожирением и сахарным диабетом; при биопсии у нее был обнаружен цирроз печени. На фоне прогрессирующей желтухи, асцита и энцефалопатии у больной развилось желудочно-кишечное кровотечение, от которого она и умерла через 1,6 года после установления диагноза. От основного заболевания, не связанного с поражением печени, умерли 10 из 39 больных. Из 5 больных с циррозом печени умерли 3; состояние 2 больных оставалось стабильным. При повторных биопсиях, проводимых 13 больным в среднем на протяжении 3,5 года, у 8 больных не было выявлено нарастания фиброза и значитель ных морфологических изменений. У 5 больных отмечено прогрессирование фиброза в течение 1,7—6,1 года; у 2 из них развился цирроз печени. K. Falchuk et al. [74] не обнаружил прогрессирования фиброза в течение 1 года у 2 из 5 больных, которым была произведена повторная биопсия.

E. Powell et al. [3] в течение 1—9 лет проводили повторные биопсии 13 из 42 больных. У 6 больных морфологическая картина НАСГ не изменилась. У 2 больных с исходным активным циррозом или выраженным фиброзом выявлены неактивный цирроз и выраженный фиброз. У 3 больных с исходным жировым воспалением фиброз развился через 1, 2 и 6 лет. У 1 больного воспаление и фиброз через 6 лет исчезли, а у другого за тот же период фиброз трансформировался в цирроз. У 1 больного с исходным циррозом через 6 лет был выявлен гепатоцеллюлярный рак. B. Bacon et al. [15] отметили отсутствие прогрессирования гистологических признаков НАСГ у 1 больного в течение 4 лет и прогрессирование мостовидного фиброза до цирроза у 1 больного в течение 7 лет.

E. Powell et al. [3], R. Lee [10] и B. Bacon et al. [15] в целом проанализировали морфологическую картину печени в динамике у 28 больных. У 1 (3%) из них отмечено улучшение, у 15 (54%) больных изменения отсутствовали, у 12 (43%) больных выявлено прогрессирование гистологических проявлений НАСГ в течение 1—7 лет. За время наблюдения цирроз развивался примерно у 8—17% больных с НАСГ [3, 10], в то время как при алкогольном гепатите за такой же период цирроз развивается у 38—50% больных [75, 76].

При аутопсии цирроз, связанный с ожирением, обнаруживается в общей популяции в 0,3% случаев, а у больных с ожирением — в 1,8% случаев. На долю цирроза, связанного с ожирением, приходится приблизительно 12% всех случаев цирроза [2]. Кроме того, точно установлено, что цирроз развивается и после наложения еюноилеального анастомоза [77, 78].

A. Propst et al. [8] сравнили выживаемость больных при алкогольном гепатите и НАСГ с помощью кривых выживаемости Каплана—Мейера. Авторы обнаружили, что при алкогольном гепатите вероятность 5- и 10летнего выживания составляет соответственно 38 и 15%, а при НАСГ — 67 и 59%. Они также показали, что ожидаемая продолжительность жизни у больных с НАСГ не ниже, чем у здоровых лиц соответствующего возраста и пола.

Влияние снижения веса тела на течение НАСГ неоднозначно. Интересно то, что при быстром снижении веса гистологические повреждения, характерные для стеатогепатита, прогрессируют [79], однако при постепенном снижении веса наблюдается улучшение морфологической картины [80].

Клиническое состояние и лабораторные показатели у большинства больных с НАСГ остаются стабильными. R. Lee [10] наблюдал за больными в среднем на протяжении 3,8 года и не выявил статистически значимого изменения функции печени; при этом степень ожирения также не оказывала статистически значимого влияния на течение заболевания [10].

Хотя НАСГ обычно протекает бессимптомно, приблизительно у половины больных развивается прогрессирующий фиброз и у 1/6 — цирроз. Никакие клинические, лабораторные и гистологические данные не позволяют предсказать вероятность прогрессирования или отдифференцировать больных со стабильным и прогрессирующим поражением печени.

Диагноз

Предсказать природу патологического процесса, вызывающего длительное повышение уровня АСТ и АЛТ в крови, без исследования биоптатов печени крайне трудно. M. Van Ness и A. Diehl [60] показали, что прогностическая значимость диагноза неалкогольной жировой дистрофии печени до проведения биопсии составляла при НАСГ всего 56%, а при алкогольном гепатите — 86%.

При нарушении функции печени необходимо проводить активный поиск его причин. Тщательно собранный анамнез часто позволяет заподозрить алкогольное или лекарственное поражение печени. Следует провести ряд лабораторных исследований, в том числе серологическое исследование для выявления вирусных гепатитов, изучение обмена железа, определение уровня церулоплазмина, уровня и фенотипа a-антитрипсина, антимитохондриаль ных и антиядерных антител, поскольку эти исследования позволяют обнаружить потенциально устранимые причины заболевания печени. Установлению диагноза могут способствовать и такие методы визуализации, как ультразвуковое исследование печени и допплерография печеночных и портальных сосудов. При ультразвуковом исследовании у больных с НАСГ часто выявляется гиперэхогенность или “яркость” ткани печени [81] вследствие диффузной жировой инфильтрации. Однако этот показатель неспецифичен и не позволяет диагностировать НАСГ. Если ни одно из перечисленных исследований не дало результата, рекомендуется назначать биопсию печени для подтверждения или исключения НАСГ, особенно у больных с описанными выше типичными клиническими признаками этого заболевания.

Лечение

Общепринятой схемы лечения НАСГ не существует. Поскольку он чаще всего сочетается с ожирением, врачи часто считают необходимым снижать вес тела. Однако оценить значение данного метода трудно, поскольку таким больным редко удается снизить вес и особенно поддерживать его сниженным достаточно долго. Более того, влияние снижения веса на течение болезни неоднозначно [11, 79, 80, 82, 83]. S. Eriksson et al. [11] обследовали 3 больных с гистологическими признаками НАСГ и весом тела, превышавшим идеальный на 50—60%. После снижения веса на 9—28% у всех больных отмечалась нормализация биохимических показателей, а у 2 из них — и гистологической картины (у третьего больного повторную биопсию не проводили), хотя вес больных все еще оставался выше идеального. M. Abdelmalek et al. [83] наблюдали за больной с нарушением функции печени и умеренным стеатогепатитом. В течение года ей проводили эмпирическую терапию урсодезоксихолевой кислотой, после чего биохимические показатели полностью нормализовались, несмотря на то, что вес тела увеличился за это время на 2,72 кг. Повторная биопсия печени выявила в отдельных участках лишь умеренный портальный гепатит и перипортальный фиброз без некроза или жировой дистрофии. Затем больная самостоятельно перестала принимать урсодезокси холевую кислоту, и спустя год функция печени у нее вновь нарушилась; однако после возобновления этой терапии снова нормализовалась.

Урсодезоксихолевая кислота не только изменяет липидный обмен, но обладает и прямым цитопротективным действием [84], что, возможно, и позволило добиться улучшения у этой больной.

J. Laurin et al. [85] недавно изучали эффективность урсодезоксихолевой кислоты и клофибрата при НАСГ. В течение года 24 больных получали урсодезоксихолевую кислоту в дозе 13—15 мг/кг/сут, а 16 больных с гипертриглицеридемией получали клофибрат по 2 г/сут. Несмотря на способность клофибрата снижать уровень липидов в крови, он не дал положительного эффекта при НАСГ. Лечение урсодезоксихолевой кислотой, напротив, привело к значительному снижению активности АЛТ, щелочной фосфатазы, g-глутамилтрансферазы в крови и уменьшению стеатоза печени. Чтобы подтвердить сообщения об эффективности применения урсодезоксихолевой кислоты при НАСГ, необходимо провести рандомизированные контролируемые испытания.

Заключение

Неалкогольный стеатогепатит — самостоятельное заболевание, иногда встречающееся у взрослых и детей. О нем всегда надо помнить при проведении дифференциальной диагностики у больных, не предъявляющих жалоб, с устойчивым повышением активности АСТ и АЛТ в крови, особенно при наличии ожирения, диабета или гиперлипидемии. Диагноз подтверждается при биопсии печени, когда выявляется ряд гистологических признаков — от легкого стеатогепатита до выраженного фиброза и цирроза. Хотя НАСГ обычно протекает доброкачественно и бессимптомно, прогрессирование отмечается почти в половине случаев, а у одной шестой части больных развивается цирроз. Общепринятого лечения НАСГ не существует, хотя снижение веса тела и лечение урсодезоксихолевой кислотой могут оказать благоприятный эффект.


Литература

1. Ludwig J., Viggiano T.R., McGill D.B., Oh B.J. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc 1980;55:434—8.

2. Wanless I.R., Lentz J.S. Fatty liver hepatitis (steatohepatitis) and obesity: an autopsy study with analysis of risk factors. Hepatology 1990;12:1106—10.

3. Powell E.E., Cooksley W.G., Hanson R., Searle J., Halliday J.W., Powell L.W. The natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a follow-up study of forty-two patients for up to 21 years. Hepatology 1990;11:74—80.

4. MacSween R.N., Burt A.D. Histologic spectrum of alcoholic liver disease. Semin Liver Dis 1986;6:221—32.

5. Alcoholic liver disease: morphological manifestations. Review by an international group. Lancet 1981;1:707—11.

6. Gerber M.A., Popper H. Relation between central canals and portal tracts in alcoholic hepatitis. A contribution to the pathogenesis of cirrhosis in alcoholics. Hum Pathol 1972;3:199— 207.

7. Storey E., Anderson G.J., Mack U., Powell L.W., Halliday J.W. Desialylated transferrin as a serological marker of chronic excessive alcohol ingestion. Lancet 1987;1:1292—4.

8. Propst A., Propst T., Judmaier G., Vogel W. Prognosis in nonalcoholic steatohepatitis [Letter]. Gastroenterology 1995;108: 1607.

9. Nonomura A., Mizukami Y., Unoura M., Kobayashi K., Take- da Y., Takeda R. Clinicopathologic study of alcohol-like liver disease in non-alcoholics; nonalcoholic steatohepatitis and fibrosis. Gastroenterol Jpn 1992;27:521—8.

10. Lee R.G. Nonalcoholic steatohepatitis: a study of 49 patients. Hum Pathol 1989;20:594—8.

11. Eriksson S., Eriksson K.F., Bondesson L. Nonalcoholic steatohepatitis in obesity: a reversible condition. Acta Med Scand 1986;220:83—8.

12. Baldridge A.D., Perez-Atayde A.R., Graeme-Cook F., Higgins L., Lavine J.E. Idiopathic steatohepatitis in childhood: a multicenter retrospective study. J Pediatr 1995;127:700—4.

13. Moran J.R., Ghishan F.K., Halter S.A., Greene H.L. Steatohepatitis in obese children: a cause of chronic liver dysfunction. Am J Gastroenterol 1983;78: 374—7.

14. Itoh S., Yougel T., Kawagoe K. Comparison between nonalcoholic steatohepatitis and alcoholic hepatitis. Am J Gastroenterol 1987;82:650—4.

15. Bacon B.R., Farahvash M.J., Janney C.G., Neuschwander-Tetri B.A. Nonalcoholic steatohepatitis: an expanded clinical entity. Gastroenterology 1994;107:1103—9.

16. Diehl A.M., Goodman Z., Ishak K.G. Alcohollike disease in nonalcoholics. A clinical and histologic comparison with alcohol-induced liver injury. Gastroenterology 1988;95:1056—62.

17. McFarland R.J., Gazet J.C., Pilkington T.R. A 13-year review of jejunoileal bypass. Br J Surg 1985;72:81—7.

18. Cello J.P., Grendell J.H. The liver in systemic conditions. In: Zakim D., Boyer T.D., eds. Hepatology: A Textbook of Liver Disease. Philadelphia: WB Saunders 1990:1428—9.

19. Pinto H.C., Baptista A., Camilo M.E., Valente A., Saragoca A., de Moura M.C. Nonalcoholic steatohepatitis. Clinicopathological comparison with alcoholic hepatitis in ambulatory and hospitalized patients. Dig Dis Sci 1996;41:172—9.

20. Craig R.M., Neumann T., Jeejeebhoy K.N., Yokoo H. Severe hepatocellular reaction resembling alcoholic hepatitis with cirrhosis after massive small bowel resection and prolonged total parenteral nutrition. Gastroenterology 1980;79:131—7.

21. Clain D.J., Lefkowitch J.H. Fatty liver disease in morbid obesity. Gastroenterol Clin North Am 1987;16:239—52.

22. Schaffner F., Thaler H. Nonalcoholic fatty liver disease. Prog Liver Dis 1986;8:283—98.

23. Nazim M., Stamp G., Hodgson H.J. Non-alcoholic steatohepatitis associated with small intestinal diverticulosis and bacterial overgrowth. Hepatogastroenterology 1989;36:349—51.

24. Hamilton D.L., Vest T.K., Brown B.S., Shah A.N., Menguy R.B., Chey W.Y. Liver injury with alcoholiclike hyalin after gastroplasty for morbid obesity. Gastroenterology 1983;85:722—6.

25. Grimm I.S., Schindler W., Haluszka O. Steatohepatitis and fatal hepatic failure after biliopancreatic diversion. Am J Gastroenterol 1992;87:775—9.

26. Kimura H., Kako M., Yo K., Oda T. Alcoholic hyalins (Mallory bodies) in a case of Weber-Christian disease: electron microscopic observations of liver involvement. Gastroenterology 1980;78:807—12.

27. Powell E.E., Searle J., Mortimer R. Steatohepatitis associated with limb lipodystrophy. Gastroenterology 1989;97:1022—4.

28. Partin J.S., Partin J.C., Schubert W.K., McAdams A.J. Liver ultrastructure in abetalipoproteinemia: evolution of micronodular cirrhosis. Gastroenterology 1974;67:107—18.

29. Poucell S., Ireton J., Valencia-Mayoral P., Downar E., Larratt L., Patterson J., et al. Amiodarone-associated phospholipidosis and fibrosis of the liver. Light, immunohistochemical, and electron microscopic studies. Gastroenterology 1984;86(5 Pt 1):926—36.

30. Pratt D.S., Knox T.A., Erban J. Tamoxifen-induced steatohepatitis [Letter]. Ann Intern Med 1995;123:236.

31. Pessayre D., Bichara M., Degott C., Potet F., Benhamou J.P., Feldmann G. Perhexilene maleate-induced cirrhosis. Gastroenterology 1979;76:170—7.

32. Itoh S., Igarashi M., Tsukada Y., Ichinoe A. Nonalcoholic fatty liver with alcoholic hyalin after long-term glucocorticoid therapy. Acta Hepatogastroenterol (Stuttg) 1977;24:415—8.

33. Seki K., Minami Y., Nishikawa M., Kawata S., Miyoshi S., Imai Y., et al. «Nonalcoholic steatohepatitis» induced by massive doses of synthetic estrogen. Gastroenterol Jpn 1983;18:197—203.

34. Dianzani M.U. Biochemical aspects of fatty liver. In: Meeks R.G., Harrison S.D., Bull R.J., eds. Hepatotoxicology. Boca Raton, FL: CRC Pr 1991;327—99.

35. Lombardi B. Considerations on the pathogenesis of fatty liver. Lab Invest 1966;15(1 Pt 1):1—20.

36. Cairns S.R., Kark A.E., Peters T.J. Raised hepatic free fatty acids in a patient with acute fatty liver after gastric surgery for morbid obesity. J Clin Pathol 1986;39:647—9.

37. Mavrelis P.G., Ammon H.V., Gleysteen J.J., Komorowski R.A., Charaf U.K. Hepatic free fatty acids in alcoholic liver disease and morbid obesity. Hepatology 1983;3:226—31.

38. Acosta D., Wenzel D.G. Injury produced by free fatty acids to lysosomes and mitochondria in cultured heart muscle and endothclial cells. Atherosclerosis 1974;20:417—26.

39. Esterbauer H., Schaur R.J., Zollner H. Chemistry and biochemistry of 4-hydroxynonenal, malonaldehyde and related aldehydes. Free Radic Biol Med 1991;11:81—128.

40. Neuschwander-Tetri B.A., Roll F.J. Chemotactic activity for human PMN generated during ethanol metabolism by rat hepato
cytes: role of glutathione and glutathione peroxidase. Biochem Biophys Res Commun 1990;167:1170—6.

41. Lee S.S., Ho K.J. Cholesterol fatty liver. Morphological changes in the course of its development in rabbits. Arch Pathol 1975;99:301—6.

42. Lee S.P. Increased hepatic fibrogenesis in the cholesterol-fed mouse. Clin Sci 1981;61:253—6.

43. Friedman S.L. Seminars in medicine of the Beth Israel Hospital, Boston. The cellular basis of hepatic fibrosis. Mechanisms and treatment strategies. N Engl J Med 1993;328:1828—35.

44. Wanless I.R., Bargman J.M., Oreopoulos D., Vas S.I. Subcapsular steatonecrosis in response to peritoneal insulin delivery: a clue to the pathogenesis of steatonecrosis in obesity. Mod Pathol 1989;2:69—74.

45. McGarry J.D., Foster D.W. Regulation of hepatic fatty acid oxidation and ketone body production. Ann Rev Biochem 1980;49: 395—420.

46. Henry R.R., Wallace P., Olefsky J.M. Effects of weight loss on mechanisms of hyperglycemia in obese non-insulin-dependent diabetes. Diabetes 1986;35: 990—8.

47. Bogardus C., Lillioja S., Howard B.V., Reaven G., Mott D. Relationships between insulin secretion, insulin action, and fasting plasma glucose concentration in nondiabetic and noninsulin-dependent diabetic subjects. J Clin Invest 1984;74:1238—46.

48. Moorhouse J.A., Steinberg J., Rosen N.J. Sex difference in serum free fatty acid levels in diabetic subjects. J Clin Endocrinol 1963;23:1080—9.

49. Blackard W.G., Nelson N.C. Portal and peripheral vein immunoreactive insulin concentrations before and after glucose infusion. Diabetes 1970;19:302—6.

50. DeFronzo R.A. Insulin secretion, insulin resistance, and obesity. Int J Obes 1982;6(Suppl 1):73—82.

51. McGill D.B., Humpherys S.R., Baggentoss A.H., Dickson E.R. Cirrhosis and death after jejunoileal shunt. Gastroenterology 1972;63:872—7.

52. Drenick E.J., Simmons F., Murphy J.F. Effect on hepatic morphology of treatment of obesity by fasting, reducing diets and small-bowel bypass. N Engl J Med 1970;282:829—34.

53. Sherr H.P., Nair P.P., White J.J., Banwell J.G., Lockwood D.H. Bile acid metabolism and hepatic disease following small bowel bypass for obesity. Am J Clin Nutr 1974;27:1369—79.

54. Carey J.B. Jr., Wilson I.D., Zaki F.G., Hanson R.F. The metabolism of bile acids with special reference to liver injury. Medicine (Baltimore). 1966;45:461—70.

55. Moxley R.T. 3d, Pozefsky T., Lockwood D.H. Protein nutrition and liver disease after jejunoilcal bypass for morbid obesity. N Engl J Med 1974;290:921—6.

56. Marubbio A.T. Jr., Buchwald H., Schwartz M.Z., Varco R. Hepatic lesions of pericellular fibrosis in morbid obesity, and after jejunoileal bypass. Am J Clin Pathol 1976;66:684—91.

57. Baddeley R.M. An epilogue to jejunoileal bypass. World J Surg 1985;9:842—9.

58. Carlson L.A., Boberg J., Hogstedt B. Some physiological and clinical implications of lipid mobilization from adipose tissue. In: Renold A.E., Cahill G.F. Jr., eds. Handbook of Physiology. Washington, DC: American Physiological Society 1965;5:625—44.

59. Fletcher L.M., Kwoh-Gain I., Powell E.E., Powell L.W., Halliday J.W. Markers of chronic alcohol ingestion in patients with nonalcoholic steatohepatitis: an aid to diagnosis. Hepatology 1991;13:455—9.

60. Van Ness M.M., Diehl A.M. Is liver biopsy useful in the evaluation of patients with chronically elevated liver enzymes? Ann Intern Med 1989;111:473—8.

61. Rogers D.W., Lee C.H., Pound D.C., Kumar S., Cummings O.W., Lumeng L. Hepatitis C virus does not cause nonalcoholic steatohepatitis. Dig Dis Sci 1992;37:1644—7.

62. Linnen J., Wages J. Jr., Zhang-Keck Z.Y., Fry K.E., Krawczynski K.Z., Alter H., et al. Molecular cloning and disease, association of hepatitis G virus: a transfusion-transmissible agent. Science 1996;271:505—8.

63. Lumeng L. New diagnostic markers of alcohol abuse. Hepatology 1986;6:742—5.

64. Stibler H., Borg S. Carbohydrate composition of serum transferrin in alcoholic patients. Alcohol Clin Exp Res 1986;10:61—4.

65. Schellenberg F., Weill J. Serum desialotransferrin in the detection of alcohol abuse. Alcohol Alcohol 1987;22(Suppl 1):624—9.

66. Poupon R.E., Schellenberg F., Nalpas B., Weill J. Assessment of the transferrin index in screening heavy drinkers from a general practice. Alcohol Clin Exp Res 1989;13:549—53.

67. Nalpas B., Vassault A., Le Guillou A., Lesgourges B., Ferry N., Lacour B., et al. Serum activity of mitochondrial aspartate aminotransferase: a sensitive marker of alcoholism with or without alcoholic hepatitis. Hepatology 1984; 4:893—6.

68. Nalpas B., Vassault A., Charpin S., Lacour B., Berthelot P. Serum mitochondrial aspartate aminotransferase as a marker of chronic alcoholism: diagnostic value and interpretation in a liver unit. Hepatology 1986;6:608—14.

69. Panteghini M., Malchiodi A., Calarco M., Bonora R. Clinical and diagnostic significance of aspartate aminotransferase isoenzymes in sera of patients with liver diseases. J Clin Chem Clin Biochem 1984;22:153—8.

70. Itoh S., Matsuo S., Ichinoe A., Yamaba Y., Miyazawa M. Nonalcoholic steatohepatitis and cirrhosis with Mallory’s hyalin with ultrastructural study of one case. Dig Dis Sci 1982;27:341—6.

71. Nasrallah S.M., Wills C.E. Jr., Galambos J.T. Hepatic morphology in obesity. Dig Dis Sci 1981;26:325—7.

72. Andersen T., Gluud C. Liver morphology in morbid obesity: a literature study. Int J Obes 1984;8:97—106.

73. Lee R.G. Nonalcoholic steatohepatitis: tightening the morphological screws on a hepatic rambler. Hepatology 1995;21:1742—3.

74. Falchuk K.R., Fiske S.C., Haggitt R.C., Federman M., Trey C. Pericentral hepatic fibrosis and intracellular hyalin in diabetes mellitus. Gastroenterology 1980;78;535—41.

75. Galambos J.T. Natural history of alcoholic hepatitis. 3. Histological changes. Gastroenterology 1972;63:1026—35.

76. Marbet D.A., Bianchi L., Meury U., Stalder G.A. Long-term histological evaluation of the natural history and prognostic factors of alcoholic liver disease. J Hepatol 1987;4:364—72.

77. Haines N.W., Baker A.L., Boyer J.L., Glagov S., Schneir H., Jaspan J., et al. Prognostic indicators of hepatic injury following jejunoileal bypass performed for refractory obesity: a prospective study. Hepatology 1981;1:161—7.

78. Vyberg M., Ravn V., Andersen B. Patterns of progression in liver injury following jejunoileal bypass for morbid obesity. Liver 1987;7:271—6.

79. Capron J.P., Delamarre J., Dupas J.L., Braillon A., Degott C., Quenum C. Fasting in obesity: another cause of liver injury with alcoholic hyaline? Dig Dis Sci 1982;27:265—8.

80. Keeffe E.B., Adesman P.W., Stenzel P., Palmer R.M. Steatosis and cirrhosis in an obese diabetic. Resolution of fatty liver by fasting. Dig Dis Sci 1987;32:441—5.

81. Lonardo A., Bellini M., Tondelli E., Frazzoni M., Grisendi A., Pulvirenti M., et al. Nonalcoholic steatohepatitis and the «bright liver syndrome»: should a recently expanded clinical entity be further expanded? [Letter]. Am J Gastroenterol 1995;90: 2072—4.

82. Rosental P., Biava C., Spencer H., Zimmerman H.J. Liver morphology and function tests in obesity and during total starvation. Am J Dig Dis 1967;12:198—208.

83. Abdelmalek M., Ludwig J., Lindor K.D. Two cases from the spectrum of nonalcoholic steatohepatitis. J Clin Gastroenterol 1995;20:127—30.

84. Hofmann A.F. Bile acid hepatotoxicity and the rationale of UDCA therapy in chronic cholestatic liver disease: some hypotheses. In: Paumgartner G., Steihl A., Barbara L., Roda E. eds. Strategies for the Treatment of Hepatobiliary Diseases. Boston: Kluwer Academic 1990;13—34.

85. Laurin J., Lindor K.D., Crippin J.S., Gossard A., Gores G.J., Ludwig J., et al. Ursodeoxycholic acid or clofibrate in the treatment of non-alcohol-induced steatohepatitis: a pilot study. Hepatology 1996;23:1464—7.


Возврат к содержанию| Возврат на home page «Международного журнала медицинской практики»



Источник: www.mediasphera.ru


Добавить комментарий