Гепатит с консенсус

Гепатит с консенсус

Том 04/N 9/2002

Лечение гепатита В По материалам консенсус-конференции по

гепатиту В (Женева, Швейцария, 2002 г.) и рабочей группы по

ведению больных гепатитом В Национального института здоровья (США, 2000 г.)

М.В.Маевская

Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии (дир. –

акад. РАМН В.Т.Ивашкин) ММА им. И.М.Сеченова.

Инфекция вирусом гепатита В (HBV) – это глобальная проблема здравоохранения и

повсеместно одна из основных причин смерти среди инфекционных заболеваний. Серологические маркеры перенесенной или имеющейся инфекции HBV определяются приблизительно у 2 млрд человек во всем мире, в то время как 350 млн инфицированы хронически.

Каждый год более 1 млн человек умирают от хронических заболеваний печени, связанных с HBV, включая цирроз и гепатоцеллюлярную карциному.

В наиболее развитых странах, к которым относятся страны Северной и Западной Европы, распространение хронической HBV-инфекции составляет менее 1%. Преимущественно инфицируются взрослые молодого возраста из групп повышенного риска: наркоманы, гомосексуалисты, лица с беспорядочной половой жизнью, а также работники системы здравоохранения. Россия относится к странам со средней степенью распространенности этой инфекции.

Лечение хронического гепатита В (ХГВ) – чрезвычайно актуальная проблема. Основные принципы лечения ХГВ разработаны Национальным институтом здоровья (США) в 2000 г. и консенсус-конференцией по гепатиту В, которая состоялась в Женеве (Швейцария) в сентябре 2002 г.

Основные цели лечения хронического гепатита В (ХГВ) – достижение стойкого подавления репликации HBV и ремиссии заболевания печени.

В качестве критериев эффективности лечения используются следующие показатели:

нормализация уровня аланиновой трансаминазы (АЛТ), исчезновение HBV DNA и HBeAg (с или без формирования HBeAb) и улучшение гистологической картины печени.

В настоящее время в лечении ХГВ используются два основных агента: интерферон и ламивудин.

Интерферон Интерферон (ИФ-) применяется в лечении ХГВ с 1980 г. и относится к препаратам выбора. Метанализ рандомизированных клинических исследований (РКИ) доказал его эффективность в нормализации сывороточных трансаминаз (АЛТ) и клиренсе из крови HВeAg и HBV DNA у 25–40% пациентов. Четких данных относительно его способности улучшения гистологической картины печени нет. Это связано с длительным и медленным естественным течением заболевания, относительно короткими курсами ИФ-терапии, включением в исследования больных без выраженного фиброза или цирроза печени. В результате очень трудно оценить эффект действия ИФ- на профилактику развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы.

Лечение HBeAg-позитивных больных Постоянный или периодически повышенный уровень АЛТ Метанализ 15 РКИ, включавших 837 взрослых, показал достоверно более высокий процент вирусологического ответа на фоне ИФ-терапии в сравнении с группой контроля (больные без лечения). При 12–24-недельном курсе лечения исчезновение HВeAg наблюдалось в 33% случаев, в группе контроля – только в 12%; различие с контролем по HвeAgсероконверсии составило 18%; а по нормализации АЛТ – 23%.

Высокий уровень АЛТ и низкий уровень вирусной нагрузки (HBV DNA) до лечения относятся к наиболее важным прогностическим факторам хорошего ответа на ИФ-терапию.

Нормальный уровень АЛТ Чаще нормальный уровень АЛТ встречается у детей и молодых взрослых, инфицированных перинатально. Вирусологический ответ у этой группы больных достигается менее чем в 10%. В таких случаях возможно проведение индукционного лечения кортикостероидами, отмена которых провоцирует повышение АЛТ, что связано с модификацией иммунного ответа хозяина. Введение ИФ- начинается через 2–4 нед после прекращения приема кортикостероидов. Это позволяет повысить вирусологический ответ до 47,9%.

Оптимальные дозы ИФ- в лечении HВeAg-позитивных больных составляют по 9– 10 МЕ 3 раза в неделю в течение 4–6 мес.

В заключение необходимо обратить внимание на следующие основные результаты ИФтерапии HВeAg-позитивных больных:

• достоверное повышение клиренса HВeAg и HBV DNA в сравнении с группой контроля (больные без противовирусного лечения);

• достоверное повышение клиренса HВsAg среди леченых в сравнении с нелеченными больными;

• отсутствие на сегодняшний день четких доказательств того, что ИФ-терапия предупреждает развитие гепатоцеллюлярной карциномы;

• ИФ-терапия помогает предупредить или отсрочить декомпенсацию заболевания и смерть больного от поражения печени, однако для доказательства этого факта нужны более длительные и масштабные исследования.

Лечение детей Эффективность ИФ- у детей подобна таковой взрослым. Среди детей с повышенным уровнем АЛТ, клиренс HВeAg наблюдался в 30% случаев в сравнении с аналогичным показателем у группы контроля. Если исходный уровень АЛТ был нормален, то клиренс HВeAg наблюдался только в 10% случаев. Побочные эффекты подобны таковым у взрослых.

Лечение HBeAg-негативных больных Особенность этих пациентов заключается в отсутствии у них HВeAg при позитивных тестах на HBsAg и HBV DNA. Это связано с мутацией вируса в pre-core регионе, что препятствует продукции HBeAg. Публикации последних лет показали, что мутантный тип вируса распространен повсеместно.

Следовательно, у этой категории больных исчезновение HВeAg или его сероконверсия не могут служить критериями эффективности лечения. Ориентирами в процессе лечения становятся исчезновение HBV DNA и нормализация уровня АЛТ.

Анализ ИФ-терапии этой категории больных сложен из-за гетерогенности вируса и разных дизайнов исследований. Результаты четырех РКИ, включавших 86 больных, леченных ИФ-, и 84 человека группы контроля (пациенты без лечения), показали, что на момент окончания лечения эффективность ИФ- составляет 38–90% в сравнении только с 0– 37% эффективностью в группе контроля. Стойкий ответ в течение последующих 12 мес наблюдения варьирует от 10 до 47% и в среднем составляет 24% среди леченых пациентов и 0% – в группе контроля. Прогноз лечения зависит только от его длительности. Так, 12-месячный курс лечения ассоциируется с удвоением процента стойкого положительного ответа в сравнении с 6-месячным курсом лечения. Доза ИФ- или уровень АЛТ не относятся к прогностическим факторам хорошего ответа на эту форму лечения у данной категории больных.

Основная проблема связана с тем, что почти у половины HbeAg-негативных пациентов после окончания лечения наблюдается рецидив заболевания. Тем не менее стойкий ответ может быть достигнут у 15–25% больных, среди которых в последующем в 15–30% случаев происходит клиренс HBsAg.

Больные, не ответившие на ИФ-терапию В большинстве исследований показано, что повторный курс ИФ-терапии приводит к положительному ответу на лечение в очень низком проценте случаев.

Лечение HBV DNA-позитивных больных циррозом печени Больным компенсированным циррозом печени лечение проводится обычными дозами ИФ-, при декомпенсированном циррозе печени даже использование малых доз (3 МЕ) опасно развитием бактериальных инфекцией, печеночной недостаточности и других осложнений.

Peg-интерферон в лечении хронического гепатита В Хорошо известно, что использование Peg-ИФ повышает эффективность лечения хронического гепатита С. Это дает основание для его применения при ХГВ, особенно, если учесть, что в последнем случае используются более высокие дозы стандартного ИФ. В Азиатско-Тихоокеанском регионе, где проживает более половины всех больных хроническим гепатитом В, было выполнено клиническое исследование эффективности трех различных доз Peg-ИФ-2 а в сравнении со стандартным ИФ-. Курс лечения составил 6 мес.

Результаты показывают, что эффективность лечения Peg-ИФ-2а в дозе 180 мг 1 раз в неделю в течение 6 мес в 2 раза превышала эффект стандартного ИФ.

В настоящее время проводятся сравнительные исследования эффективности лечения Peg-ИФ-2а в дозе 180 мг 1 раз в неделю, ламивудином 100 мг/сут и их комбинации у больных ХГВ.

Ламивудин Ламивудин – пероральный аналог цитозина, который фосфорилируется в трифосфат (3ТС-ТР). 3ТС-ТР обладает способностью встраиваться в растущую цепь ДНК вируса, вызывая ее прерывание. Это происходит как во время обратной транскрипции первой, так и синтеза второй цепочки ДНК.

Эффективность ламивудина доказана в лечении различных групп пациентов.

HBeAg-позитивный хронический гепатит В Получены результаты трех клинических исследований, в которых ламивудин в течение года был назначен 731 больному, ранее не получавшему лечения. HBeAg-сероконверсия (т.е. исчезновение HBeAg с появлением HBeAb, исчезновение HBV DNA) встречалась от 16 до 18% случаев в сравнении с 4–6% в группах контроля без лечения. Улучшение гистологической картины печени (т.е. уменьшение некровоспалительной активности более чем на 2 балла) наблюдалось у 49 и 56% леченых больных в сравнении с 23–25% контроля.

Поступающие сообщения о результатах многоцентрового исследования, проведенного в Азии, свидетельствуют, что частота HBeAg-сероконверсии увеличивается с длительностью лечения: 17% – при лечении ламивудином в течение года, 27, 33 и 47% при лечении в течение 2, 3 и 4 лет соответственно.

Наиболее важным прогностическим фактором положительного ответа на лечение считается исходный уровень АЛТ, превышающий норму в 5 раз.

Результаты исследования 406 пациентов, получавших ламивудин в дозе 100 мг в сутки в течение года, показали, что HBeAg-сероконверсия произошла у 2% больных с исходно нормальным уровнем АЛТ; 9% больных – с АЛТ, исходно превышающей норму в 1–2 раза; 21% больных при АЛТ в 2–5 раз выше нормы и у 47% больных при уровне АЛТ, превышающим норму более чем в 5 раз. Соответствующие цифры в группе плацебо (196 пациентов) составили 0, 5, 11 и 14% соответственно.

Результаты годового курса лечения ламивудином пациентов с исходным уровнем АЛТ, превышающим норму менее чем в 2 раза, показали, что частота HBeAgсероконверсии составляет менее 10%. Подобная эффективность характерна как для европейцев, так и для представителей монголоидной расы («Азиатское» исследование).

Лечение ламивудином детей Опыт лечения ламивудином детей ограничен. Одно контролированное исследование включало 286 детей в возрасте от 2 до 17 лет с уровнем АЛТ, превышающим норму в 1,3 раза. Дети были рандомизированы по принципу 2:1 в группу лечения ламивудином (3 мг/кг/день с достижением дневной дозы 100 мг у ряда пациентов) или плацебо. Курс лечения продолжался 52 нед. Предварительные результаты исследования показали, что HBeAg-сероконверсия достоверно чаще происходила в группе лечения в сравнении с плацебо: 23 и 13% соответственно. Как и у взрослых, хорошим прогностическим фактором у детей является исходно высокий уровень АЛТ. Частота HBeAg-сероконверсии у детей с уровнем АЛТ, превышающим норму более чем в 2 раза, составила 34% против 16%. Эффективность и безопасность лечения ламивудином детей не вызывает сомнения. Однако необходимо помнить о риске развития ламивудинрезистентных HBV-мутантов, частота которых в этом исследовании составила 18%.

HBeAg-негативный хронический гепатит В Ламивудин эффективен в лечении больных HBeAg-негативным хроническим гепатитом В, он подавляет репликацию вируса, приводит к нормализации сывороточных трансаминаз и улучшению гистологической картины ткани печени, хотя эрадикация HBV не достигается. Необходимы более длительные, чем один год, курсы лечения ламивудином, хотя на сегодняшний день нет четких критериев, когда же эту терапию следует прекратить.

Первоначальные результаты эффективности ламивудина основаны на анализе лечения 1200 больных HBeAg-негативным ХГВ. Большое число пациентов было включено в неконтролированные открытые исследования с небольшим числом пациентов, не всегда проводилось разграничение HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных больных. Длительность периода наблюдения по окончании курса лечения в разных исследованиях колеблется от 4 до 24 мес.

В целом полный ответ наблюдался у 76–96% больных, леченых в течение 6–12 мес. Частичный вирусологический и биохимический ответ встречался в 65–90% и 60–96% соответственно. В двух исследованиях проводилось сравнение эффективности ламивудина у HBeAg-негативных и HBeAg-позитивных больных. Было показано, что на момент лечения полный ответ наблюдался у 75–79% HBeAg-негативных пациентов по сравнению с 28,5– 45% HBeAg-позитивных больных. В рандомизированном, плацебо-контролируемом двойном слепом интернациональном исследовании (N.Tassopoulos, R.Volpes, G.Pastore и соавт., 2000) полный ответ после 24 нед лечения ламивудином наблюдали у 63% больных в сравнении с 6% группы плацебо. К 52-й неделе лечения улучшение гистологической картины ткани печени произошло у 60% пациентов. Подобные результаты сообщаются и другими исследователями (T.Santatonio и соавт., 2000; G.Scotto и соавт., 2000; Y.Suzuki и соавт., 1999).

Несмотря на эти многообещающие результаты, отмена ламивудина приводит к возобновлению репликации HBV и рецидиву гепатита В.

В трех проведенных исследованиях (N.Tassopoulos, T.Santatonio, C.Donada) среди пациентов с полным ответом на момент лечения только у 11, 20 и 13% соответственно сохранялся стойкий полный ответ в течение 24 мес наблюдения. Однако ни у кого из леченых пациентов не наблюдали исчезновения HBsAg.

Проведенные исследования показывают несомненную эффективность ламивудина, позволяющую достичь биохимического и гистологического контроля над заболеванием. Однако невозможность эрадикации инфекции приводит к рецидиву виремии и возобновлению воспалительного процесса в печени.

Следовательно, необходима модификация лечения. По результатам проведенных исследований длительного применения ламивудина (S.Hadziyannis и соавт., A.Lok и соавт., Paganin и соавт., M.Buti и соавт.) приблизительно у 30% больных наблюдается полный вирусологический и биохимический ответ после 3 лет терапии с небольшим числом рецидивов в результате реактивации заболевания. При развитии YMDD-мутаций у этой категории пациентов рецидив заболевания происходит медленно, а его течение достаточно мягкое.

Больные, не ответившие на лечение ИФВ многоцентровом исследовании E.Schiff и соавт. (1998) проводили лечение 238 больных, не ответивших на лечение ИФ-. Они были рандомизированы в следующие группы:

1) ламивудин 100 мг/сут в течение 52 нед; 2) ламивудин 100 мг/сут в течение 8 нед, затем комбинация ламивудина в той же дозе с ИФ- в стандартной дозе (см. выше); 3) без лечения.

Пациенты первой группы (монотерапия ламивудином в течение 52 нед) имели самый высокий процент сероконверсии (18%) в сравнении с 12 и 13% в других группах соответственно. Однако различия не были достоверны.

Эти результаты позволяют предположить, что у пациентов, не ответивших на лечение ИФ-, наблюдается ответ на монотерапию ламивудином подобный таковому у ранее нелеченных пациентов. Комбинация ИФ- с ламивудином не имеет преимуществ по сравнению с монотерапией ламивудином.

HBeAg-позитивные больные циррозом печени Исследования эффективности ламивудина у больных декомпенсированным циррозом печени (ЦП) свидетельствуют о его хорошей переносимости и клиническом улучшении в течении заболевания у многих пациентов. Однако вопрос об оптимальных параметрах этой категории больных для успешного лечения и времени его начала еще окончательно не решен. В исследование J.Villeneuve и соавт. (2000 г.) было включено 35 пациентов: 10 человек с циррозом печени класса С по Child-Pugh и 25 человек с циррозом печени класса В по Child-Pugh. В качестве положительного ответа на лечение рассматривали уменьшение по шкале Child-Pugh более чем на 2 балла. У 22 из 23 больных удалось добиться положительного эффекта от лечения ламивудином. У всех этих пациентов длительность курса лечения была не менее 6 мес. Однако у 7 пациентов отмечалось прогрессирование заболевания, и возникла необходимость в трансплантации печени; 5 человек умерли в течение первых 6 мес лечения.

Побочные действия ламивудина В целом ламивудин очень хорошо переносится больными. Различные побочные действия, включая умеренное (в 2–3 раза) повышение АЛТ, встречаются редко.

Резистентность к ламивудину Резистентность к ламивудину связана с наиболее частой мутацией в последовательности YMDD гена HBV DNA-полимеразы. Клинически резистентность к ламивудину проявляется тем, что в сыворотке крови вновь появляется HBV DNA, что может сопровождаться появлением биохимической активности, т.е. рецидивом заболевания. Чаще на фоне продолжающегося лечения наблюдается более низкий, чем исходно, уровень виремии и аланиновой трансаминазы. Однако иногда происходит декомпенсация печеночного процесса.

Рекомендации по лечению ХГВ HBeAg HBV DNA АЛТ Лечебная тактика

– &nbsp– &nbsp–

Цирроз +/- — Компенсированный:

Наблюдение

Декомпенсированный:

Трансплантация печени Режим дозирования ламивудина Для взрослых с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 50 мл/мин), без коинфекции ВИЧ рекомендуемая доза составляет 100 мг в день перорально. Детям рекомендуется доза из расчета 3 мг на 1 кг массы тела в день, максимальная доза не должна превышать 100 мг/день. Уменьшение дозы препарата необходимо больным с почечной недостаточностью. Пациентам с ВИЧ-инфекцией ламивудин назначают в дозе 150 мг дважды в день в сочетании с другими антиретровирусными агентами.

В целом курс лечения ламивудином составляет 1 год. Более короткие сроки лечения ассоциируются с более низкой частотой HBeAg-сероконверсии. Лечение может быть прервано у пациентов после завершения годичного курса в том случае, если длительно сохраняется HBeAg-сероконверсия, а именно: на протяжении 2–3 мес при повторных исследованиях крови не определяется HBeAg, выявляются HBeAb, отсутствует HBV DNA. Стойкий ответ в этом случае предположительно составляет 70–80%. Тем пациентам, у которых не достигнута HBeAg-сероконверсия, лечение можно продолжать более года, но необходимо помнить о возможности развития резистентных мутантов. Лечение можно также продолжать пациентам с рецидивом инфекции, связанной с возникновением ламивудинрезистентных мутантов. Срок в этом случае может быть настолько длительным, насколько это необходимо пациенту, решение основывается на клиническом течении заболевания у конкретного больного, уровнях АЛТ и HBV DNA. При ухудшении течения заболевания в результате ламивудинрезистентных мутаций лечение ламивудином прекращается, а пациент включается в клинические исследования терапии другими аналогами нуклеозидов, например, адефовиром дипивоксилом или энтековиром. Обострение гепатита с или без декомпенсации печеночного процесса может возникнуть после прекращения лечения ламивудином даже при условии сформировавшейся HBeAg-сероконверсии. Чаще это происходит в течение 1-го года после окончания лечения (в среднем через 4 мес). Следовательно, пациентов после окончания годичного курса лечения ламивудином строго должен наблюдать врач еще в течение года.

Комбинированное лечение Комбинированное лечение дает возможности для дополнительного или синергичного эффекта, позволяющего избежать, уменьшить или отсрочить развитие лекарственной резистентности. Отрицательные стороны комбинированной терапии включают увеличение стоимости лечения, потенциальную токсичность и взаимодействие лекарств.

ИФ- и ламивудин Эффективность комбинации ИФ- с ламивудином изучали в двух исследованиях. В одном из них 226 пациентов, ранее не получавших лечения, были рандомизированы в следующие группы: монотерапия ламивудином в течение 52 нед, монотерапия ИФ- в течение 16 нед или ламивудин в течение 8 нед с последующим назначением ИФ- с ламивудином на 16 нед. К концу 52-й недели HВeAg-сероконверсия наблюдалась в 18, 19 и 29% соответственно в группах монотерапии ламивудином, монотерапии ИФ- и группе комбинированного лечения ИФ- с ламивудином. Эти результаты свидетельствуют о том, что эффективность годового курса лечения ламивудином подобна 16-недельному курсу лечения ИФ-, комбинация этих двух препаратов не приводит к статистически значимому улучшению результатов лечения. Суммируя результаты других завершенных и продолжающихся исследований этой комбинации, можно сделать заключение, что в настоящее время в широкое здравоохранение комбинированное лечение ИФ- и ламивудином еще пока не рекомендуется, оно должно проводиться только в рамках клинических испытаний.

Другие противовирусные агенты Адефовир дипивоксил представляет собой биодоступный продукт адефовира для перорального приема, относится к группе аналогов нуклеозидов и является аналогом аденозина монофосфата.

Эффективность адефовира дипивоксила исследовалась у следующих категорий больных: 1) компенсированные заболевания печени с признаками репликации HBV; 2) при отсутствии эффекта лечения ламивудином (в том числе и после трансплантации печени); 3) в условиях печеночной декомпенсации и при коинфекции ВИЧ.

Завершено два плацебо-контролируемых исследования эффективности этого препарата как у HBeAg-позитивных, так и у HBeAg-негативных больных. В настоящее время продолжается открытое исследование эффективности адефовира дипивоксила у больных после трансплантации печени, резистентных к ламивудину.

Лечение адефовиром дипивоксилом в дозах 10 и 30 мг в день приводит к достоверному улучшению гистологической картины печени у HBeAg-позитивных больных в сравнении с плацебо (53–59% против 25%). Снижение уровня HBV DNA, скорость HВeAgсероконверсии, нормализация АЛТ значительно выше в группах лечения, чем в группе плацебо. Подобная эффективность препарата наблюдается и в лечении HВeAgнегативных больных.

Доза в 10 мг/сут переносится хорошо, в то время как доза в 30 мг/сут не рекомендуется к применению, так как сопровождается развитием нефротоксичности, это – основное побочное действие препарата. Очень важным качеством адефовира дипивоксила является его способность подавлять репликацию HBV DNA у ламивудинрезистентных мутантов.

Энтековир – карбоксилированный аналог гуанозина, селективно подавляет все функции HBV-полимеразы, препятствует праймингу и образованию как негативной, так и позитивной цепочек ДНК.

Проведено двойное слепое рандомизированное клиническое исследование эффективности разных доз энтекавира у HВeAg-позитивных больных (121 человек), HВeAgнегативных больных (60 человек) и ламивудинрезистентных пациентов (31 человек).

Сравнивали три дозы препарата (0,1 мг, 0,5 мг и 1,0 мг в день) и стандартную дозу ламивудина в 100 мг/сут. Исчезновение HBV DNA достигнуто почти у 75% больных, получавших энтековир в дозе 1 мг в сутки и у 50% больных – при его дозе 0,5 мг/сут. Эффективность малой дозы энтековира (0,1 мг/сут) и стандартной дозы ламивудина оказалась ниже.

Курс лечения составил 24 нед. Все дозы энтековира хорошо переносились. Результаты 48недельного курса лечения ожидаются.

Заключение Все аналоги нуклеозидов конкурентно взаимодействуют с естественными трифосфатами за инкорпорацию в вирусную ДНК посредством ДНК-полимеразы, они прекращают удлинение цепочки ДНК и соответственно – вирусную репликацию. Однако никто из них не способен привести к клиренсу циркулярной ковалентно связанной ДНК. Клиренса этой формы ДНК можно добиться только посредством непрямой смерти самой инфицированной клетки. Комбинация высокой скорости репликации HBV с медленной смертью инфицированных гепатоцитов предполагает длительные курсы антивирусной терапии.

Открытие новых антивирусных препаратов позволяет надеяться на возможность победы над инфекцией HBV в скором будущем.

Рекомендации по лечению больных ХГВ обобщены в таблице.

Литература

1. Lock Anna, McMahon Brian. Chronic Hepatitis B. AASLD: Practical Guidelines, Oct 2002; 1225–41.



Источник: www.lib.knigi-x.ru


Добавить комментарий