Гепатит при вирусе эпштейн барра

Гепатит при вирусе эпштейн барра

Epstein-Barr Virus in Systemic Autoimmune Diseases
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3766599/

Академический редактор: GUI застенчивый

Системные аутоиммунные заболевания (САД) представляют собой группу заболеваний соединительной ткани с разнообразными, но частично перекрывающимися симптомами и развитием аутоантител. Этиология, лежащая в основе САД, не полностью выяснена, но известно, что ряд генетических и экологических факторов влияет на частоту САД. Недавние результаты связывают дисрегуляцию вируса Эпштейна-Барра (EBV) с развитием САД. EBV вызывает постоянную инфекцию с помощью программы с ограниченной задержкой в ​​памяти B-клеток, что позволяет избежать иммунной защиты. Для EBV был описан ряд механизмов иммунного выхода и иммуномодулирующих белков. Эти иммуномодулирующие функции делают EBV хорошим кандидатом для начала аутоиммунных заболеваний и обострения прогрессирования заболевания. Этот обзор посвящен системной красной волчанке (SLE), ревматоидному артриту (RA) и синдрому Шегрена (SS) и суммирует существующие данные, связывающие EBV с этими заболеваниями, включая повышенные титры антител к EBV, уменьшенную защиту Т-клеток против EBV и повышенная вирусная нагрузка EBV. Вместе эти данные свидетельствуют о том, что неконтролируемая инфекция EBV может развить разнообразную аутореактивность у генетически восприимчивых лиц с различными проявлениями в зависимости от генетического фона и места реактивации.

Системные аутоиммунные заболевания (SAD), также называемые ревматическими заболеваниями соединительной ткани, включают ревматоидный артрит (RA), синдром Сёгрена (SS), системную красную волчанку (СКВ), смешанную болезнь соединительной ткани (MCTD), системную склеродермию (SSc) и дерматомиозит / полимиозит (DM / PM). SAD характеризуются перекрывающимися клиническими симптомами и характерными аутоантителами (таблица 1). Некоторые из наиболее изученных SAD — SLE, RA и SS, и этот обзор будет сфокусирован на них.

Считается, что этиология САД является многофакторной с генетическими и экологическими факторами, способствующими развитию болезни. Конкорданс наблюдался у монозиготных близнецов, и было показано, что специфические гены, в том числе кодирование некоторых основных аллелей гистосовместимости (MHC) II, связаны с развитием этих заболеваний [1-5]. Основными факторами риска для окружающей среды для развития SAD являются инфекции, включая инфекцию вируса Эпштейна-Барра (EBV), которая, как предполагается, играет центральную роль в патогенезе САД, как представлено в последующих разделах этого обзора. Кроме того, EBV в течение десятилетий ассоциировался с индукцией различных видов рака, включая лимфоидные злокачественные опухоли (например, лимфому Беркитта [6]) и злокачественные опухоли эпителиальных клеток (например, карцинома носоглотки [7]).

СКВ является редким аутоиммунным заболеванием с распространенностью 0,09% и частотой 1-10 новых случаев на 100 000 в год, а девять из 10 пациентов составляют женщины [8-12]. Типичные симптомы включают сыпь бабочки в области скуловой области лица, светочувствительность, оральные и носоглоточные язвы, артрит, почечные и гематологические расстройства и аутоантитела к ядерным компонентам. Клиническое представление СКВ зависит от множества факторов, включая этническую принадлежность, пол, возраст и возраст начала [8]. Типичный ход заболевания демонстрируется периодами вспышек заболевания, чередующимися с ремиссией.

Различные иммунодефициты были выявлены у пациентов с СКВ. Аномалии в каскадах комплемента наблюдаются у некоторых пациентов с СКВ. Недостатки C1q и C4 являются серьезными факторами риска развития СКВ с риском развития СКВ на уровне 93% и 75% соответственно. Недостаток C1q также может быть приобретен в результате производства аутоантител C1q, которые обнаруживаются у 40-50% пациентов с СКВ. Недостатки в системе комплемента приводят к уменьшению клиренса апоптотического материала, который может инициировать аутоиммунные реакции и продуцирование аутоантител против клеточных компонентов [13-16]. Кроме того, СКВ характеризуется как заболевание иммунного комплекса, включающее аутоантитела и их специфические аутоантигены. Они будут осаждаться в субэндотелии, когда концентрация и размер достигают критического уровня и вызывают воспаление и повреждение тканей [15, 17].

РА является распространенным аутоиммунным заболеванием с распространенностью приблизительно 1% и частотой 5-50 на 100 000 в год, в три раза больше женщин, чем мужчин [18]. Общие симптомы включают артрит, сердечно-сосудистые осложнения, метаболический синдром, когнитивную дисфункцию и депрессию. Кроме того, у пациентов с РА наблюдаются поражения легких, почек и кожи [18, 19].

Другим фактором риска для развития РА, помимо инфекций, является курение и другие формы легочного стресса. Экологический стресс может способствовать посттрансляционным модификациям белков, включая цитруллинизацию через пептидиларгинин-деиминазы [19]. Таким образом, потеря толерантности приводит к аутоантителам к этим цитруллинированным белкам (CCP-антителам), характерным для пациентов с РА (таблица 1).

В процессе болезни участвует несколько воспалительных процессов. Прежде всего, стойкое синовиальное воспаление с инфильтрацией макрофагов, Т- и В-клеток, иммунных комплексов и различных цитокинов приводит к разрушению суставов и разрушению хряща, что в конечном итоге приводит к нарушению движения и деформации вовлеченных суставов [18]. Кроме того, длительное воспаление также приводит к эрозии костей, способствуя дифференциации остеокластов, что приводит к остеопорозу и переломам костей [19].

SS является довольно распространенным аутоиммунным заболеванием с распространенностью около 0,5% и частотой 3-6 на 100 000 в год с преобладанием женщин (девять из 10 пациентов СС — женщины) [26, 27]. Он может быть представлен как первичный SS, но он также может быть связан с другими SAD, включая SLE и RA.

SS характеризуется нарушениями экзокринных желез (особенно слюнных и слезных желез, приводящих к сухим глазам и сухости во рту) с наличием инфильтрационных лимфоцитов, дисфункцией мускариновых рецепторов, хроническим воспалением и развитием специфических аутоантител (табл. 1). Кроме того, у пациентов СС наблюдаются несколько внеградулярных проявлений, включая сухую кожу, панкреатит, гастрит, артрит, нейросенсорную глухоту, сероз, фиброз легких, гипергаммаглобулинемию и участие почек и нервной системы [27].

Предположительно, начальные патогенные стадии развития СС связаны с изменениями в железистых эпителиальных клетках, включая гибель клеток, что приводит к усилению адгезионных молекул и хемокинов, которые стимулируют миграцию лимфоцитов в железы, что приводит к экстравазации лимфоцитов, инфильтрации и железистой деструкции [ 26]. Фактически, E-cadherin, молекула адгезии эпителиальных клеток, как было продемонстрировано, увеличивается у пациентов с СС, что указывает на усиление адгезии лимфоцитов к ткани эпителиальных клеток [28]. Системные проявления в СС, по-видимому, происходят при инфильтрации лимфоцитов в других тканях, а также в результате патогенных аутоантител.

EBV является вездесущим инфекционным агентом, скрытно заражающим примерно 95% мирового населения [29]. Первичная инфекция EBV в основном встречается в детстве и вызывает легкую, обычно бессимптомную инфекцию. Однако первичная инфекция в подростковом возрасте вызывает инфекционный мононуклеоз (IM) в 30-70% случаев, когда до 20% В-клеток инфицированы EBV [30, 31]. Эта возрастная разница в прогрессировании болезни еще не объяснена [32].

EBV — это ДНК-вирус семейства герпесов (герпесвирус 4 человека). Он состоит из линейного гена dsDNA, заключенного икосаэдрическим капсидом, который окружен тейгументом и оболочкой, полученной из клетки-хозяина, вложенной гликопротеинами (gps) (рис. 1). EBV имеет довольно большой геном, кодирующий 87 белков, и функции из них до сих пор выяснены [33].

EBV передается в слюне и изначально инфицирует эпителиальные клетки в ротоглотке и носоглотке. Впоследствии ЭБВ входит в основные ткани и заражает В-клетки [34, 35]. После первичной литической инфекции EBV сохраняется в увековеченных B-клетках памяти для остальной части жизни человека и может перемещаться между активным литическим циклом и скрытым состоянием, из которого он иногда реактивируется [36]. Эта способность вируса к реактивации делает его постоянной задачей для хоста.

В скрытом состоянии геномная ДНК EBV подвергается циркулированию и репликации вместе с хромосомной ДНК хозяина, что приводит к ограниченной экспрессии вирусных генов и скрывает вирус от иммунной системы хозяина [34, 35]. В латентном состоянии выражается максимум девять генов, включая ядерные антигены EBV (EBNA1, -2, -3A, -3B и -3C), лидерный белок (LP) и белки латентной мембраны (LMP1, — 2A и -2B) [36, 37] (таблица 2). EBNA1 является единственным белком, необходимым для поддержания вирусного генома, выступающего в качестве фактора репликации. Когда В-клетки латентно инфицированы в течение более длительных периодов времени, EBV будет выражать только EBNA1 [34-36]. EBNA2 является важным фактором транскрипции во время латентности, поскольку он контролирует экспрессию всех других латентных вирусных генов [36]. LMP1 и LMP2A спасают инфицированные В-клетки от апоптоза, поскольку они доставляют сигнал, который обычно поступает из пути передачи сигнала CD40, инициированного с помощью помощи CD4 + Т-клеток, и обеспечивают сигнал, обычно генерируемый антигенсвязывающим рецептором В-клеток, соответственно [37, 38].

Точные триггеры для реактивации литического цикла неизвестны, но этот процесс представляет собой динамическое взаимодействие между иммунным ответом хозяина на EBV и состоянием инфекции. Активация промотора для ранних литических генов и, таким образом, инициирование литической репликации инициируются дифференцировкой инфицированных В-клеток в плазматические клетки [34, 36, 40, 41].

Во время литического цикла инфекции EBV выражает многочисленные белки, вовлеченные в различные вирусные активности. При индукции литической репликации два фактора транскрипции BZLF1 и BRLF1 активируют ранние вирусные промоторы, необходимые для генерации комплекса инициации, состоящего из шести вирусных белков (таблица 2): вирусная ДНК-полимераза (BALF5), дополнительный белок вирусной ДНК-полимеразы , ранний антиген-диффузный (EA / D), одноцепочечный ДНК-связывающий белок (BALF2), примаза (BSLF1), геликаза (BBLF4) и связанный с геликазой / примасом белок (BBLF2 / 3) [42-47 ]. Связывание BZLF1 и сбор инициационного комплекса в литическом происхождении репликации oriLyt приводят к множественным циклам репликации вирусного генома с 100-1000-кратным усилением [35, 46] и экспрессией литических генов [33]. После синтеза вирусной ДНК различные вирусные белки индуцируют упаковку и инкапсуляцию вирусного генома, который затем высвобождается из ядра в цитоплазму инфицированной клетки. В тегинге различные вирусные ферменты вызывают сборку, обертывание и гликозилирование вириона. В конечном счете, новые инфекционные вирионы производятся и высыпаются из клетки. Они могут заражать другие ячейки и также могут быть переданы новому хосту [36].

Новые вирионы в первую очередь инфицируют В-клетки и эпителиальные клетки, но также могут быть инфицированы различные типы клеток, включая Т-клетки и естественные киллерные клетки [48-50]. При вирусном вхождении В-клеток вирусный gp350 связывается с рецептором комплемента B-клетки типа 2 (CD21) [34, 35]. Комплекс из трех gps (gp42, gH и gL) индуцирует слияние вирусной оболочки с клеточной мембраной путем связывания с MHC II. Вирусный вход эпителиальных клеток индуцируется путем связывания вирусных BMRF2-β-интегринов и аналогично слиянию с B-клеточной мембраной, комплекс gH и gL облегчает слияние вирусной оболочки. Кроме того, gp110 повышает эффективность вируса для инфицирования как B-клеток, так и эпителиальных клеток [51] (рисунок 1) (таблица 2). Механизм регистрации вируса в Т-клетках неизвестен. Однако можно предположить, что некоторые из белков оболочки (таблица 2) с неизвестной функцией могут быть вовлечены в проникновение вируса в Т-клетки и, возможно, в другие иммунные клетки.

Несколько EBV-белков участвуют в иммунном уклоне (табл. 2), главным образом, путем ингибирования путей интерферона (IFN) и иммунитета Т-клеток. Примером является гомолог вируса интерлейкина (IL) 10, который, подобно человеческому IL10, ингибирует синтез IFNγ и подавляет CD8 + цитотоксические Т-клеточные ответы и повышающую экспрессию экспрессии MHC I [52]. Кроме того, вирусные антиапоптотические белки экспрессируются во время литического цикла инфекции, включая ранний антиген, ограниченный (EA / R), который является гомологией вируса Bcl2, который защищает как инфицированные В-клетки, так и эпителиальные клетки от апоптоза [53].

Многие исследования связывают EBV с развитием СКВ. Было показано, что у пациентов с СКВ наблюдается аномально высокая вирусная нагрузка в мононуклеарных клетках периферической крови (РВМС) по сравнению с здоровыми средствами контроля с 10-40-кратным увеличением [54-58]. Установлено, что вирусная нагрузка связана с активностью болезни и не зависит от приема иммунодепрессантов. Кроме того, повышенный уровень ДНК EBV был обнаружен в сыворотке у 42% пациентов с СКВ по сравнению с только 3% здорового контроля [56]. Результаты по увеличению нагрузки на EBV свидетельствуют о активной репликации EBV-литинов у пациентов с СКВ. Поскольку вирусная нагрузка была связана с активностью болезни, можно предположить, что реактивация EBV связана с развитием СКВ и вспышек.

Как правило, небольшое количество или отсутствие мРНК экспрессии EBV наблюдается у нормальных иммунных компетентных носителей EBV. Однако несколько групп продемонстрировали, что у пациентов с СКВ наблюдается аномально высокая экспрессия нескольких вирусных мРНК (кодирующих BZLF1, gp350, вирусный IL10, LMP1, LMP2 и EBNA1) [54, 59]. Высокая экспрессия BZLF1 может означать реактивацию EBV, и увеличение gp350 можно предположить, чтобы получить усиленное число B-клеток, инфицированных EBV. Кроме того, повышенная экспрессия вирусного IL10 может приводить к усиленному иммунному уклонению от опосредованной клеткой части иммунной системы. Кроме того, аномальное скрытое состояние EBV также указывается этими результатами с улучшенной выживаемостью инфицированных клеток посредством усиления экспрессии LMP [54, 59].

Было продемонстрировано много серологических доказательств связи между EBV-инфекцией и СКВ. Были исследованы антитела к EBNA1, вирусному капсидному антигену (VCA) и ЭА в сыворотке у пациентов с СКВ. В большинстве исследований не обнаружено разницы между пациентами СКВ и здоровым контролем в отношении распространенности IgG и IgM антител к EBNA1 и VCA [60-63], но исследования пациентов с педиатрической СКВ и одно исследование для взрослых показывают, что все пациенты СКВ являются серопозитивными для этих антител по сравнению с двумя третями здоровых контролей [29, 64, 65]. Кроме того, повышенные титры IgG-антител к EA / D, EA / R и BALF2 ​​наблюдались у примерно половины пациентов с СКВ по сравнению с 8-17% здорового контроля [60, 62, 63, 66, 67]. Кроме того, высокий уровень IgA-антител к EA / D был обнаружен у 58% пациентов с СКВ, а не у здоровых людей [68, 69]. Эти результаты не могут быть объяснены иммунодепрессантами, что указывает на то, что антитела не продуцируются после реактивации EBV из-за ятрогенно подавленной иммунной системы. Предположительно, эти результаты отражают попытку хозяина контролировать реактивацию или реинфекцию EBV в эпителиальных клетках [68].

EBV-инфекция в основном контролируется клеточно-опосредованным иммунитетом. Однако наблюдаемая EBV-специфическая цитотоксическая Т-клеточная реактивность снижалась у пациентов с СКВ, что приводило к плохому контролю над EBV-инфекцией. Было обнаружено, что менее CD8 + цитотоксические Т-клетки продуцируют IFNγ при стимуляции EBV у пациентов с СКВ по сравнению с здоровыми контролями, что должно быть следствием либо дефектных, либо меньших EBV-специфических цитотоксических Т-клеток [55, 70, 71].

Таким образом, пациенты с СКВ имеют повышенную вирусную нагрузку, повышенную экспрессию мРНК EBV, повышенные уровни антител к EBV и снижение иммунитета, опосредованного EBV, по сравнению с здоровым контролем, что указывает на плохой контроль над EBV с частой реактивацией.

EBV давно подозревается в роли патогенеза РА. При использовании нескольких методов, включая гибридизацию in situ и ПЦР, присутствие ДНК / РНК EBV было продемонстрировано в РВМС, слюне, синовиальной жидкости и синовиальных мембранах пациентов с РА [72-76]. Кроме того, у пациентов с РА наблюдались 10-кратные более высокие частоты EB-инфицированных В-клеток по сравнению с здоровыми средствами контроля [77]. Интересно, что ДНК EBV была обнаружена во многих из плазматических клеток, продуцирующих CCP-антитела, локализованные в синовиальных тканях пациентов с RA [78]. Эти результаты указывают на распространенную литическую EBV-инфекцию у пациентов с РА, которые также локализуются в суставах, что указывает на роль EBV-инфицированных клеток в синовиальном воспалении, характерном для пациентов с РА [78].

Кроме того, исследования антител к EBV показали гуморальный ответ как на латентные, так и на литические антигены EBV с повышенным титром антител против EBNA1, VCA и EA / R в сыворотке и синовиальных жидкостях у пациентов с RA по сравнению с здоровыми средствами контроля [72, 79 -81].

Исследования по EBV-специфическим Т-клеткам в периферической крови пациентов с РА выявили дефектный ответ IFNγ на EBV-белки по сравнению с здоровым контролем [82]. Исследование, касающееся gp110-специфичных Т-клеток в периферической крови, показало, что у Т-клеток у пациентов с РА наблюдался сниженный ответ на gp110 по сравнению с здоровым контролем, и это было связано с активностью болезни [83]. Поскольку gp110 важен при вирусном введении во время инфицирования В-клеток и эпителиальных клеток, можно предположить, что снижение специфичности Т-клеток, специфичных к gp110, может быть использовано для снижения контроля EBV, а также для усиления распространения EBV-инфекции у пациентов с РА. Напротив, CD8 + цитотоксические Т-клетки, специфичные для двух антигенов EBT литического цикла, BZLF1 и BMLF1, были обнаружены в синовиальной жидкости и синовиальных мембранах пациентов с РА, что указывает на вклад инфильтрированных цитотоксических Т-клеток, специфичных для антигенов EBT литического цикла в суставах воспаление [84, 85].

Таким образом, исследование выявило повышенную вирусную нагрузку, высокие титры антител, направленных против EBV, и уменьшило опосредованный клетками контроль EBV у пациентов с РА по сравнению с здоровым контролем и предложил роль для инфильтрированных EBV-специфических Т-клеток при синовиальном воспалении пациентов с РА ,

Инфекция EBV также ассоциировалась с SS с данными о повышенной вирусной нагрузке [86-90] и EBV-направленных антителах у пациентов с СС [91-94]. Кроме того, известно, что пациенты СС имеют повышенный риск развития EBV-ассоциированных лимфом, что дополнительно указывает на эту связь [95]. Около 5% пациентов с СС вырабатывают лимфоидную злокачественность, в большинстве случаев (лимфоидную лимфому), ассоциированную с слизистой оболочкой, в слюнной железе или неходжкинской лимфоме [95].

Одно исследование показало, что слюна от пациентов СС может активировать EBV. Было обнаружено, что восемь из 12 образцов слюны SS имеют активирующий эффект на промотор BZLF1 в EBV-отрицательных BZLF1-трансфицированных клетках слюнных желез, что указывает на возможную частой реактивацию EBV у орофаринкса пациентов с СС [96].

Высокие нагрузки ДНК EBV наблюдались в слюне у пациентов СС и как в инфильтрированных В-клетках, так и в эпителиальных клетках в слюнных железах пациентов СС [86, 87, 89, 90]. Кроме того, с помощью моноклонального антитела, направленного против антигена EA / D литического цикла, цитоплазматическое окрашивание эпителиальных клеток в слюнных железах наблюдалось у 57% (восемь из 14) пациентов СС по сравнению с ни одним из здоровых контролей [ 86]. Эти результаты предполагают реактивацию EBV в эпителиальных клетках слюнных желез пациентов СС, которые могут инициировать иммунный ответ, который повреждает слюнные железы пациентов СС.

Кроме того, ДНК EBV наблюдалась в слезных железах пациентов СС, а латентные и литические белки EBV были обнаружены с помощью иммуногистохимии в областях с В-клетками и эпителиальными клетками в ткани слезной железы у пациентов СС, а не у здоровых органов управления [ 88]. Таким образом, EBV может также играть роль в расстройствах слезной железы, характерных для пациентов СС.

Исследования показали повышенные уровни антител против EBNA, VCA и EA в сыворотке от пациентов СС [91, 92, 94]. В одном из исследований были продемонстрированы IgG-антитела, направленные против EA / D у 36% (36 из 100) пациентов с СС, по сравнению с 4,5% здоровых контролей. Присутствие этих антител не связано с потреблением иммунодепрессантов [93].

Таким образом, повышенная вирусная нагрузка и EBV-белки были обнаружены в слюнных и слезных железах пациентов СС, свидетельствующих об активной инфекции, и в кровообращении обнаружены повышенные уровни EBV-направленных антител.

Большое исследование показало этиологическую роль активной и неконтролируемой EBV-инфекции в развитии САД у генетически предрасположенных лиц. Это продемонстрировано дефектными EBV-специфическими Т-клетками, повышенными вирусными нагрузками и повышенной экспрессией белков литического цикла, а также высоким уровнем антител против EBV у пациентов с СКВ, РА и СС [29, 54-58, 60-68, 70 -83, 86-94]. Эти данные свидетельствуют о широко распространенной инфекции и частой реактивации EBV у пациентов с СКВ, РА и СС.

EBV является хорошим кандидатом для причинного агента в SAD. EBV обладает способностью сохраняться в хозяине как скрытая инфекция, которая время от времени реактивируется, что, по-видимому, способствует вспышкам болезни, наблюдаемым в хронических САД. EBV-индуцированный IM имеет сходные симптомы и клинические проявления, так как известно, что отдельные SAD, включая наличие ревматоидного фактора и других аутоантител [32, 97-99], и первичная острая EBV-инфекция, также индуцируют производство ядерных аутоантител, характерных для SAD [100 ]. Кроме того, было показано, что инокулированная EBV-инфекция у гуманизированных мышей вызывает RA-подобный артрит [101].

Несколько механизмов были связаны с индукцией аутоиммунности с помощью EBV [102]. EBV-инфекция влияет на иммунную систему хозяина как непосредственно через инфицирование различных лимфоцитов (например, заражение В-клеток может привести к пролиферации, усилению продуцирования антител и образованию иммунных комплексов [102]) и косвенно путем экспрессии многочисленных иммунно- модулирующих белков [36-38, 52, 53, 102]. Белки EBV, участвующие в иммунном уклоне и подавлении апоптоза трансформированных инфицированных лимфоцитов, скорее всего, приводят к потере толерантности и развитию аутоиммунитета [37, 38, 52, 53].

EBV способен стимулировать врожденную иммунную систему через небольшую РНК EBV (EBER) в комплексе с La (SSB) через Toll-подобный рецептор 3 и тем самым индуцировать продукцию воспалительных цитокинов [103]. Таким образом, EBV может усилить аутореактивность против рибонуклеопротеина La (SSB), часто встречающегося в SS и SLE. Кроме того, известно, что активация и экспансия аутореактивных Т-клеток наблюдаются из-за острого локального воспаления, вызванного вирусом, и интенсивного местного производства цитокинов [102].

Дополнительным механизмом, посредством которого ВЭБ может способствовать снижению толерантности и развитию аутоиммунности, является молекулярная мимика [102]. Показано, что EBNA1 перекрестно реагирует с аутоантигеном Ro (SSA), что приводит к перекрестно-реактивным антителам с последующим расширением эпитопа [59, 65, 93, 104, 105].

EBV мог быть вовлечен в СКВ, РА и СС через общие и разные генетические или приобретенные иммунодефициты, связывающие ЭБВ с этими перекрывающимися, но разными заболеваниями. Общие варианты генов, которые, как известно, участвуют в патогенезе всех трех заболеваний, включают в себя компоненты путей цитокинов (например, IRF5, STAT4 и TNFSF4) [2, 3, 19, 106-108], предположительно способствующие развитию системной аутоиммунитета. Кроме того, несколько вариантов отдельных генов связаны с патогенезом конкретных заболеваний. Особенно варианты генов, участвующих в системе комплемента (включая ITGAM), специфичны для пациентов с СКВ [3, 109], а варианты генов с участием мускариновых рецепторов (CHRM3) специфичны для пациентов СС [110]. Варианты генов, специфичные для пациентов с РА, включают варианты PADI4, кодирующие фермент, который катализирует цитруллинизацию аргининовых остатков белков [19]. Таким образом, генетические (и эпигенетические) вариации могут способствовать специфическим иммунодефицитам и, таким образом, изменять иммунный ответ на EBV и измененный контроль за EBV-инфекцией [2, 3, 19, 106-110]. Постоянное взаимодействие между реактивацией EBV и иммунным ответом хозяина, вероятно, приводит к индивидуальным закономерностям и клиническим проявлениям в зависимости от генетического фона, места реактивации или реинфекции и типа инфицированной клетки [3, 19, 36, 40, 48, 110].

У пациентов с СС исследования показывают, что репликация EBV в основном локализована в эпителиальных клетках и инфильтрированных В-клетках слюнных и слезных желез [86-90, 96]. Показано, что у пациентов с РА EBV-инфицированные клетки в синовиальных суставах подвергаются частой реактивации, включая EBV-инфицированные плазменные клетки, продуцирующие аутоантитела CCP [72, 74-76, 78, 84, 85]. Реактивация EBV приводит к получению белков литического цикла, что дает иммунные ответы хозяина, которые, по-видимому, способствуют воспалению и разрушению экзокринных желез и синовиальных суставов у пациентов СС и РА соответственно [72, 74-76, 78, 84-90, 96]. У пациентов с СКВ реактивация ЭБВ эпителиальных клеток могла быть вовлечена в симптомы кожи и слизистой оболочки [68]. Кроме того, может произойти системная реактивация EBV как B-клеток, так и эпителиальных (и, возможно, других типов клеток), что приводит к различным перекрывающимся системным проявлениям, наблюдаемым в трех SAD. Реактивация EBV и, следовательно, увеличение числа EBV-инфицированных клеток, по-видимому, приводит к увеличению количества клеточных отходов и, таким образом, к стимуляции аутореактивных B-клеток и, следовательно, к производству аутоантител, приводящих к вспышкам болезни. Для каждой реактивации количество иммунных уклонов EBV и антиапоптотических молекул расширяется, что приводит к порочному кругу повышенной активности болезни [35, 46].

В заключение показано, что EBV играет роль экологического триггера в разработке САД. Индивидуальные генетически обусловленные и приобретенные различия в врожденном и адаптивном иммунитете и постоянное взаимодействие между иммунным ответом хозяина и иммуномодулирующими белками EBV могут приводить к тому, что отдельные типы заболеваний, которые накладываются друг на друга, могут быть классифицированы как СКВ, РА и СС. Также возможно, что каждый раз, когда контроль EBV уменьшается, EBV реактивирует и повторно вводит больше клеток разных типов в разных местах тела, что приводит к специфическим проявлениям и прогрессированию вспышек болезни [3, 19, 36, 38, 48, 52 , 53, 110].

Эпштейн-Барр и заражение клеток. Вирус Эпштейна-Барра (EBV) состоит из гена dsDNA внутри икосаэдрического капсида, который окружен тегументом и заключен в оболочку мембраны, полученной из клетки-хозяина. Во время инфицирования EBV различные гликопротеины оболочки (gps) (показаны разными цветами) вызывают вирусную реакцию. Во время вирусного введения В-клеток вирусный gp350 связывается с рецептором комплемента 2-го типа (CD21) на В-клетках, а через комплекс gp42, gH и gL синтез клеточной мембраны и вирусной оболочки индуцируется через комплекс гистосовместимости) MHC II на В-клетке. Во время вирусного проникновения эпителиальных клеток вирусный BMRF2 связывается с β1-интегринами на эпителиальной клетке, а слияние мембран облегчается комплексом gH и gL. gp110 повышает эффективность EBV для инфицирования В-клеток и эпителиальных клеток. EBV также может инфицировать Т-клетки; однако механизм вирусного проникновения неизвестен (?). BCR: B-клеточный рецептор, TCR: рецептор Т-клеток.

Распространенность (%) аутоантител в РА, СС и СКВ.

РА: ревматоидный артрит; SS: синдром Шегрена; СКВ: системная красная волчанка; CCP: циклический цитруллинированный пептид; РЧ: ревматоидный фактор; dsDNA: двухцепочечная ДНК; ANA: ядерные антитела.

Выбор вирусов вируса Эпштейна-Барра и их функции [33, 39].



Источник: rupubmed.com


Добавить комментарий