Цирроз печени билиарный что нельзя

Цирроз печени билиарный что нельзя

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) —заболе­вание неизвестной этиологии, при котором посте­пенно разрушаются внутрипеченочные жёлчные протоки. Впервые заболевание было описано Аддисоном и Галлом в 1851г. [I],а затем —Хано [40]. Из-за высокого уровня холестерина в сыворотке и наличия ксантом на коже заболевание стали назы­вать ксантоматозным билиарным циррозом [60]. Термин «первичный билиарный цирроз» предло­жили Аренс и соавт. [2]. Этот термин не совсем точен, так как на ранних стадиях заболевания узлы регенерации не выявляются и цирроза ещё нет. Более правильным было бы название «хроничес­кий негнойный деструктивный холангит» [89],од­нако оно не вытеснило общепринятый термин «пер­вичный билиарный цирроз».

Этиология

Заболевание сопровождается выраженными им­мунными нарушениями, которые, как установле­но [29, 33],связаны с разрушением жёлчных про­токов. Эпителий жёлчных протоков оказывается инфильтрированым цитотоксическими Т-лимфоци­тами [118]и Т4-лимфоцитами, рестриктированными по HLA IIкласса. В результате цитотоксичес­кие Т-лимфоциты повреждают эпителий жёлчных протоков. Цитокины, вырабатываемые активиро­ванными Т-лимфоцитами, способствуют повреж­дению клеток печени [65].Количество и актив­ность супрессорных Т-лимфоцитов снижаются (рис. 14-1)[б]. Роль иммунной системы в разру­шении протоков доказывают усиление выработки антигенов класса I HLAи экспрессияde novoан­тигенов класса II HLA[б].

ПБЦ —пример нарушения иммунорегуляции, при котором утрачивается толерантность к тканям, несущим большое количество антигенов гистосов­местимости. Как и почему в жёлчных протоках происходят эти нарушения и какова природа этих «аутоантигенов», неизвестно. Пусковыми факто­рами иммунопатологической реакции могут послу­жить вирусные, бактериальные, некоторые другие неоантигены, возможно, просто нарушение имму­норегуляции.

Во многих отношениях ПБЦ напоминает болезнь «трансплантат против хозяина», наблюдаемую, например, после пересадки костного мозга, когда иммунная система становится сенсибилизирован­ной к чужеродным белкам системы HLA [26].При этих заболеваниях в жёлчных протоках развива­ются сходные структурные изменения. Поражаются другие протоки, эпителий которых содержит боль­шие количества антигенов класса II HLA,напри­мер протоки слёзных желез и поджелудочной же­лезы. Заболевание может протекать по типу сухо­го синдрома.

Рис. 14-1.ПБЦ: на жёлчных протоках представлены анти­гены HLAкласса IIи другие неизвестные антигены. По­давление Т-супрессоров привело к снижению толерантнос­ти к билиарным антигенам.

Эпителиоидноклеточные гранулёмы свидетельству­ют о реакции гиперчувствительности замедленного типа. Они выявляются на ранней стадии на фоне ярких клинических проявлений и, возможно, сви­детельствуют о более благоприятном прогнозе [55].

В печени задерживается медь, но не в гепато­токсичной форме [23].

Антигены и антитела к митохондриям

Антимитохондриальные антитела (АМА) выявля­ются в крови почти 100%больных с ПБЦ [70,111]. Они не являются органе- или видоспецифичными. Антигены, против которых направлены эти антите­ла, находятся на внутренней мембране митохондрий (рис. 14-2)[102]. Для сыворотки больных с ПБЦ специфичен антигенный компонент М2. Выявлено четыре антигенных полипептида М2, все они входят в состав пируватдегидрогеназного (ПДГ) комплекса ферментов митохондрий (рис. 14-2).El —2-оксокислотодегидрогеназный комплекс с молекулярной массой 50кДа, Е2 —комплекс дигидролипоамидацилтрансферазы с молекулярной массой 74кДа, Е3 —2-оксоглутаратный комплекс с молекуляр­ной массой 50кДа. В ПДГ входит и белок Х (52 кДа), который перекрестно реагирует с Е2 [30, 31]. Е2 и компоненты комплекса М2 можно выявлять с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Это исследование позволяет диагностировать ПБЦ в 88%случаев. Его специфичность составляет 96% [7,103]. При отсутствии антител к М2 в сыворотке диагноз ПБЦ маловероятен [5б]. Проведение спе­цифического чувствительного ИФА далеко не все­гда возможно; в таких случаях обычно проводят исследование сыворотки на антитела к митохонд­риям с помощью непрямой иммунофлюоресцен­ции, используя в качестве субстрата почку крысы. Это сложная методика, которая в лабораториях, не имеющих достаточного опыта, может дать лож­ноотрицательные результаты.

Существуют другие митохондриальные антиге­ны и антитела. Анти-М9-антитела выявляют на ранних стадиях ПБЦ, их можно обнаружить также у здоровых родственников больных и у лаборан­тов, работающих с сывороткой больных с ПБЦ. Анти-М9-антитела имеются у 10—15%здоровых людей. При наличии М2 могут выявляться также М4 и М8; возможно, их наличие свидетельствует о более прогрессирующем течении заболевания [ИЗ]. М3 связывают с реакциями на лекарства, Мб —с приёмом ипрониазида, а М5 —с системными за­болеваниями соединительной ткани.

Рис. 14-2.АМА и митохондриальные ан­тигены.

Антинуклеарные антитела (AHA) к полипепти­ду с молекулярной массой 200кДа вызывают пе­ринуклеарное свечение у 29%больных с ПБЦ. Их связь с АМА при ПБЦ не выяснена.

Этиологическая роль

В патогенезе ПБЦ существенную роль отводят митохондриальным антигенам и АМА. По-види­мому, основной аутоантиген связан с митохонд­риями. Показано, что на ранних стадиях ПБЦ на эпителии жёлчных протоков экспрессируется ком­понент Е2 комплекса ПДГ [49,108].

Важную роль играют Т-клеточные реакции. В крови и в печени больных с ПБЦ выявлены Е2/Х-специфичные Т-лимфоциты. Не исключено, что повреждение эпителия жёлчных протоков проис­ходит с их участием [48J.

Активация Т-лимфоцитов с последующим при­влечением В-лимфоцитов и выработкой антител может привести к разрушению клеток эпителия жёлчных протоков [73].

Между митохондриями млекопитающих и бак­терий имеется определённое сходство. Возможны перекрёстные реакции на антигены клеток жёлч­ных протоков и микроорганизмов. Крупные анти­гены, например Е2, очень консервативны и в ходе эволюции сохраняются. Они имеются у млекопи­тающих, дрожжей и бактерий. АМА перекрестно реагируют с субклеточными компонентами грамот­рицательных и грамположительных бактерий [28].

Белки, чувствительные к специфичным для ПБЦ АМА, выявляются в некоторых видах энтеробактерий и, по-видимому, локализуются в их стенке [101]. Возможно, что обнаруживаемые при ПБЦ АМА изначально направлены против антигенов энтеробактерий, появляющихся при кишечных инфекциях [45].В кале больных с ПБЦ отмечает­ся повышенное содержание R-формкишечной палочки [45],которые содержат белки, связываю­щиеся со специфичными для ПБЦ АМА. До сих пор остаётся неясным, играют ли R-формыпри­чинную роль и каково значение антигенов бакте­риальной стенки. Тем не менее эти наблюдения можно связать с повышенной частотой инфекции мочевых путей, вызванной грамотрицательной флорой, у больных с ПБЦ [12, 15].

Эпидемиология и генетика

Заболевание встречается по всему миру. Заболе­ваемость в разных странах и в разных областях одной страны значительно различается. Увеличе­ние заболеваемости связано с повышением осве­домлённости врачей, улучшением диагностики, в частности с возможностью постановки реакции на сывороточные АМА, и выявлением больных на ранних стадиях заболевания, протекающих с ми­нимальной симптоматикой. Заболевание может иметь семейный характер; ПБЦ описан у сестёр, близнецов, у матерей и дочерей [17,105|. В Нью-Йорке частота развития ПБЦ в семьях составила1,33%[З], а в Лондоне — 5,5%[10|. Обычно забо­левание передаётся от матерей дочерям, причём во втором поколении оно развивается в более мо­лодом возрасте [10].У родственников больных чаще, чем в популяции, встречаются циркулирую­щие АМА [27,32J.

В исследовании, проведённом в Шеффилде (Ан­глия), была выявлена связь ПБЦ с определённым источником водоснабжения [106]. Однако особен­ных факторов, связанных с этим источником, вы­явить не удалось. В исследовании, выполненном в Онтарио (Канада), расовой и географической пред­расположенности не наблюдалось [115]. Для уточ­нения роли этих факторов требуются дополнитель­ные эпидемиологические исследования.

Существует связь между заболеваемостью ПБЦ и антигенами гистосовместимости. Среди белого населения США, болеющего ПБЦ, часто обнару­живался антиген HLA-DRw8 [34].

Антиген C4A-QOи аллель HLAкласса IIIвыяв­ляются при многих аутоиммунных заболеваниях. При генетическом типировании аллель C4A-QO обнаруживался чаще, чем у здоровых лиц, и весь­ма значительная часть больных ПБЦ имели иDRw8, и аллели C4A-QO [63].У матери и двух се­стёр, страдавших ПБЦ, гаплотип антигенов гисто­совместимости оказался одинаковым. АнтигеныHLAкласса IIIотносятся к системе комплемента. Это позволяет объяснить частичную недостаточ­ность С4А-компонента комплемента у больных с ПБЦ. Кроме того, у немцев выявлена связь ПБЦ с генотипомDRB1*0301HLA[66], а у японцев —сDRB1*0803HLA[77].

Все эти наблюдения трудно объединить. Они показывают, что в патогенезе ПБЦ значительную роль играет иммуногенетический фон, обусловли­вающий наследственную предрасположенность. Нельзя исключить значение факторов среды, осо­бенно инфекций; эти факторы влияют преимуще­ственно на предрасположенных к заболеванию лиц.

Клинические проявления

Начало заболевания (табл. 14-1) [95, 98]

Среди больных с ПБЦ 90%составляют женщи­ны. Причина такой распространённости заболева­ния среди женщин неизвестна. Возраст больных обычно составляет 40—60лет, но может колебать­ся от 20до 80лет [69].У мужчин, которые составля­ют 10%больных, ПБЦ имеет аналогичное течение.

Таблица 14-1.Диагностика ПБЦ в дебюте заболе­вания [96]

Симптомы

Женщина среднего возраста с зудом, который сопро­вождается медленно прогрессирующей желтухой

Увеличенная печень

Уровень билирубина в сыворотке примерно в 2раза выше нормы; уровень ЩФ превышает норму в 4раза, а АсАТ—в 2раза; уровень альбумина нормальный

Титр АМА в сыворотке 1:40

Соответствующие изменения при биопсии печени

Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (если диагноз вызывает сомнения): неизменён­ные внутрипеченочные жёлчные протоки

Бессимптомное течение

Обычное лабораторное обследование Повышение уровня ЩФ в сыворотке Наличие АМА в сыворотке

Обследование для выявления других заболеваний, осо­бенно системных заболеваний соединительной ткани или заболеваний щитовидной железы Гепатомегалия

Заболевание начинается внезапно, чаще всего с зуда, не сопровождающегося желтухой. Вначале больные, как правило, обращаются к дерматологу. Желтуха может отсутствовать, но в большинстве случаев она развивается в течение 6мес — 2лет после появления зуда. Примерно в четверти слу­чаев желтуха и зуд появляются одновременно. Раз­витие желтухи до появления зуда наблюдается крайне редко; наличие желтухи без зуда нехарак­терно для любой стадии заболевания. Зуд может появиться во время беременности и быть расце­нён как холестатическая желтуха последнего три­местра. Больных часто беспокоят постоянные боли в правом верхнем квадранте живота (17%).Со вре­менем они могут исчезнуть [54].Для уточнения диагноза необходимо эндоскопическое исследова­ние верхних отделов желудочно-кишечного трак­та. Часто отмечается повышенная утомляемость.

При осмотре больная с ПБЦ —почти всегда упитанная женщина, иногда с гиперпигментацией кожи. Желтуха выражена слабо или отсутствует. Печень обычно увеличена и уплотнена, селезёнку удаётся пальпировать.

«Бессимптомный» больной

Широкое распространение автоматизированных биохимических исследований привело к более час­тому выявлению случаев заболевания на бессимп­томной стадии, обычно по повышению уровня ЩФ в сыворотке. При биопсии печени, проводимой у лиц с титром АМА 1:40и выше, почти всегда выяв­ляются изменения, обычно соответствующие кар­тине ПБЦ, даже если обследуемого ничего не бес­покоит и уровень ЩФ в сыворотке нормальный.

ПБЦ может быть диагностирован у больных, проходящих обследование по поводу заболеваний, которые могут сочетаться с ним, например по по­воду системных заболеваний соединительной тка­ни или заболеваний щитовидной железы, а также при отягощённом семейном анамнезе.

При клиническом обследовании признаки забо­левания могут отсутствовать. АМА обнаруживаются всегда. Уровень ЩФ и билирубина в сыворотке может быть нормальным или слегка повышенным. Уровень холестерина и трансаминаз может быть неизменённым.

Течение

Продолжительность жизни больных при бессимп­томном течении обычно составляет 10лет (рис. 14-3) [61].При клинических проявлениях заболевания и желтухе продолжительность жизни составляет око­ло 7лет [95].

Рис. 14-3.Течение заболевания у 20больных с ПБЦ, диаг­ностированным на доклинической стадии. Следует обра­тить внимание на то, что у одного больного заболевание протекало бессимптомно в течение 10лет [58|.

Вследствие стеатореи может развиваться диарея. Медленно уменьшается масса тела. Больных боль­ше всего беспокоит утомляемость, но их обычный образ жизни, как правило, не нарушается. Заболе­вание протекает без лихорадки; боль в животе на­блюдается редко, но может быть длительной.

Часто наблюдаются ксантомы на коже, которые иногда появляются остро, однако во многих слу­чаях болезнь протекает без образования ксантом; в терминальной стадии заболевания ксантомы мо­гут исчезнуть.

Кожа на пальцах, лодыжках и голенях утолщает­ся и грубеет. Ксантоматоз может вызывать перифе­рическую полиневропатию, которая проявляется болями в пальцах рук (особенно при открывании дверей) и ног [104]. На спине может сохраняться область неповреждённой кожи в виде крыльев ба­бочки, до которой невозможно дотянуться и на которой нет следов расчесов [85].

Изменения костей развиваются как осложнение хронического холестаза и особенно выражены при значительной желтухе (см. рис. 13-16—13-18).На далеко зашедших стадиях больных беспокоят боли в спине и по ходу рёбер, иногда развиваются пато­логические переломы.

Часто образуются язвы в двенадцатиперстной кишке, которые осложняются кровотечением.

Кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода может быть первым проявлением забо­левания, даже до появления узлов [52].На этой стадии портальная гипертензия, вероятнее всего, является пресинусоидальной. За 5,6года наблю­дения у 83 (31%)из 265больных развилось вари­козное расширение вен пищевода, причём у 40 (48%)из них наблюдалось кровотечение [35].

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) отмеча­ется очень редко, потому что узловой цирроз раз­вивается только на поздних этапах [53].

Сопутствующие заболевания

Описано сочетание ПБЦ почти со всеми извес­тными аутоиммунными заболеваниями. Особенно часто он сочетается с системными заболеваниями соединительной ткани, в частности с ревматоид­ным артритом, дерматомиозитом, смешанным за­болеванием соединительной ткани и системной красной волчанкой [39].

В 4%случаев ПБЦ сочетается со склеродерми­ей, может сочетаться и с CREST-синдромом [86]. Склеродермия обычно ограничивается склеродактилией, могут вовлекаться лицо, предплечья и го­лени. Встречается кератоконъюнктивит [83].У этих больных обычно выявляются Ro-антителас моле­кулярной массой 20—52кДа [21, 80].Сухость во рту и в глазах выявляется почти у 75%больных; в некоторых случаях в сочетании с артритом эти про­явления составляют полный синдром Шегрена.

Другие сопутствующие кожные поражения вклю­чают иммунокомплексный капиллярит и красный плоский лишай [38].Аутоиммунный тиреоидит развивается примерно в 20%случаев. Описано раз­витие диффузного токсического зоба [75].

Возможна атрофия ресничек тощей кишки, напо­минающая целиакию [8]. Другим редким сочетан­ным заболеванием может быть язвенный колит [14].

Показана возможность развития при ПБЦ ауто­иммунной тромбоцитопении и появления аутоан­тител к рецепторам инсулина [92].

Осложнения со стороны почек включают IgM-ассоциированный мембранозный гломерулонеф­рит [84].

В результате отложения меди в дистальных по­чечных канальцах может развиваться почечный канальцевый ацидоз [79].Другими проявлениями повреждения канальцев почек могут служить гипоурикемия и гиперурикозурия [46].В 35%случа­ев развивается бактериурия, которая может проте­кать бессимптомно [12, 15].

Описано сочетание ПБЦ с селективной недо­статочностью IgA [47].Это показывает, чтоIgA-зависимые иммунные механизмы не принимают участия в патогенезе заболевания.

Риск развития рака молочной железы у больных с ПБЦ в 4,4раза больше, чем в популяции [36,116].

Выявлено сочетание ПБЦ с поперечным миели­том, развивающимся вследствие ангиита и некро­тизирующей миелопатии [90].Часто встречается изменение пальцев в виде барабанных палочек, может развиться гипертрофическая остеоартропа­тия (см. рис. 13-18) [24].

В результате снижения оттока жёлчи [88],а воз­можно, и иммунного повреждения панкреатичес­кого протока [26]развивается недостаточность поджелудочной железы.

Камни жёлчных протоков, обычно пигментного типа, при ЭРХПГ наблюдались в 39%случаев. Иногда они сопровождаются клиническими про­явлениями, но редко перемещаются в общий жёл­чный проток.

Нарушения газообмена в лёгких, по-видимому, связаны с выявляемыми при рентгенологическом исследовании узелками и интерстициальным фиб­розом. При биопсии лёгких выявляют поражение интерстициальной ткани лёгких. Кроме того, опи­сано образование в интерстиции лёгких гиганток­леточных гранулём. У таких больных часто разви­вается синдром Шегрена [107, 112]с образовани­ем Ro-антител [21].

CREST-синдромсопровождается интерстициаль­ным пневмонитом и поражением лёгочных сосудов.

При компьютерной томографии у 81%больных в желудочно-печёночной связке и в воротах пече­ни обнаруживаются увеличенные (лимфатические) узлы. Наблюдается увеличение также околосердеч­ных и брыжеечных узлов [78].

Биохимические показатели

В начале заболевания уровень билирубина в сы­воротке редко бывает очень высоким, обычно на фоне клинических проявлений заболевания он не превышает 35мкмоль/л (2мг%). Уровни ЩФ и ГГТП повышены. Уровень общего холестерина в сыворотке повышается, но это повышение не но­сит постоянного характера. Уровень альбумина в сыворотке в начале заболевания обычно нормаль­ный, а общий уровень глобулинов в сыворотке слег­ка повышен. Повышен уровеньIgM. Этот признак не является достаточно надёжным, но тем не менее он имеет определённое диагностическое значение.

Биопсия печени [89]

Поражение септальных или междольковых жёлч­ных протоков —диагностический признак, харак­терный для ПБЦ. При пункционной биопсии пече­ни эти жёлчные протоки часто не визуализируются, но обычно отчётливо выявляются в ткани печени, взятой открытым способом (рис. 14-4).Такую био­псию выполняют всё реже, поскольку частота про­ведения оперативных вмешательств уменьшается. Материал, полученный при пункционной биопсии, должен исследовать опытный патоморфолог.

Заболевание начинается с повреждения эпителия мелких жёлчных протоков. При гистометрическом исследовании показано, что разрушаются, особен­но на ранних стадиях, жёлчные протоки диаметром менее 70 — 80мкм [72].Эпителиальные клетки отёч­ны, более эозинофильны и имеют неправильную форму. Просвет жёлчных протоков неравномерный, базальная мембрана повреждена. Иногда происхо­дит разрыв жёлчных протоков. Вокруг повреждён­ного протока выявляется клеточная инфильтрация лимфоцитами, плазматическими клетками, эозино­филами и гистиоцитами. Часто образуются грану­лёмы, обычно в зоне 1(см. рис. 14-4).

Жёлчные протоки разрушаются. По ходу их рас­положения отмечаются скопления лимфоидных кле­ток, жёлчные канальцы начинают пролиферировать (рис. 14-5).В портальных зонах можно видеть вет­ви печёночной артерии, но без сопровождающих их жёлчных протоков. Фиброз распространяется за пределы портальных зон, видны ступенчатые некро­зы. Гистохимические методы исследования выявля­ют отложение значительного количества меди и свя­занного с медью белка. Фиброзные септы постепен­но разрушают архитектонику печени, образуются узлы регенерации (рис. 14-6и 14-7).Последние часто распределены неравномерно, так что в од­них участках биоптата цирроз виден, в других — нет. В некоторых участках дольковое строение не нарушено. На ранних стадиях холестаз ограничен зоной 1(портальной).

Рис. 14-4.Портальная зона содержит сформировавшуюся гранулёму. Прилежащий к ней жёлчный проток повреждён.См. также цветную иллюстрацию на с. 773.

Рис. 14-5.Поражение на IIстадии со значительными скоп­лениями лимфоидных клеток. Начинается пролиферация жёлчных протоков. Окраска гематоксилином и эозином, х10.См. также цветную иллюстрацию на с. 773.

Отложение гиалина, аналогичное наблюдаемо­му при алкогольной болезни, обнаруживается в гепатоцитах в 25%случаев.

В зависимости от гистологической картины мож­но выделить 4стадии: Iстадияярко выражен­ное поражение жёлчных протоков; IIстадияпролиферация жёлчных канальцев; IIIстадиярубцевание (фиброз септальный и мостовидный);

IV стадия —цирроз. Значение такого деления на стадии невелико, поскольку изменения в печени носят очаговый характер и происходят с разной скоростью в разных её участках. Чёткие различия между стадиями отсутствуют. Особенно сложно различить IIи IIIстадии. Течение заболевания отличается значительной изменчивостью, в случае отсутствия симптоматики можно наблюдать кар­тину, соответствующую далеко зашедшей IIIста­дии. Более того, при многократных биопсиях по­казано, что одна и та же стадия может сохраняться в течение многих лет.

Рис. 14-6.Рубцевание, в септах скопления лимфоидных клеток. Жёлчные протоки не видны. Начинается образование гиперплази­рованных узлов регенерации. Окраска гема­токсилином и эозином, х48 [98|.

Рис. 14-7. IVСтадия ПБЦ. Картина билиарного цирроза.См. также цветную иллюстрацию на с. 773.

Диагноз (табл. 14-2)

Многие заболевания очень сходны с ПБЦ; их основным отличительным признаком служит от­сутствие АМА в сыворотке.

Для диагностики ПБЦ в атипичных случаях, например у мужчин или у больных с отсутствием АМА в сыворотке, с неинформативными резуль­татами биопсии печени или с выраженной болью в животе показано исследование жёлчных прото­ков путём эндоскопической или чрескожной хо­лангиографии. Прибегать к диагностической ла­паротомии для исследования желчных протоков не следует.

При распространённом гранулёматозе тканей можно предполагать холестатический вариант сар­коидоза (табл. 14-3) [71](см. главу 26).При сарко­идозе в 75%случаев кожная проба Квейма—Зильцбаха положительна, а АМА не обнаруживаются. При биопсии в ткани печени видно большое ко­личество сформировавшихся гранулём, а повреж­дение жёлчных протоков выражено в гораздо мень­шей степени, чем при ПБЦ.

При ПБЦ, как и при саркоидозе, в смыве, полу­ченном при бронхоальвеолярном лаваже, выявля­ются Т-лимфоциты (в основном Т4-положительные) и активированные альвеолярные макрофаги |100]. Проявления этих заболеваний сходны, и дифференцировать их невозможно.

Дифференциальная диагностика на поздних ста­диях ПБЦ и аутоиммунного хронического актив­ного гепатита также может быть затруднена. Раз­ный характер биохимических нарушений позволяет установить правильный диагноз. При биопсии пе­чени в пользу ПБЦ свидетельствуют сохранность долек, слабовыраженный некроз зоны 1и пери-септальный холестаз.

Стойкий холестаз развивается при хроническом вирусном гепатите С; при этом биохимически вы­являют признаки цитолиза, а серологически — маркёры вируса гепатита С.

При иммунной холангиопатии клинические, биохимические и гистологические изменения в печени напоминают ПБЦ |9]. При этом АМА не выявляются, а титр AHAвсегда высокий.

При первичном склерозирующем холангите (ПСХ) АМА отсутствуют или их титр невысок, при холангиографии видно типичное поврежде­ние жёлчных протоков.

Таблица 14-2.Дифференциальная диагностика ПБЦ [96]

Заболевание

Особенности

АМА

Биопсия печени

ПБЦ

Чаще болеют женщины Сопровождается зудом Высокий уровень ЩФ в сыво­ротке

Выявляются

Повреждение жёлчных протоков Скопления лимфоидных клеток Небольшие ступенчатые некрозы Дольки интактны Перисептальный холестаз

Первичный склерози­рующий холангит

Чаще болеют мужчины Сочетается с язвенным колитом Диагностируется при холангио­графии

Отсутствуют или в низком титре

Фиброз и пролиферация жёлч­ных канальцев Фиброз протоков в виде луковой шелухи

Холестатический вари­ант саркоидоза

Половые различия в частоте от­сутствуют Негры болеют чаше Сопровождается зудом Высокий уровень ЩФ в сыво­ротке Изменения на рентгенограммах грудной клетки

Отсутствуют

Большое количество гранулём Умеренные изменения жёлчных протоков

Аутоиммунная холан-гиопатия

Чаще болеют женщины Высокий уровень ШФ в сыво­ротке Высокий титр AHAв сыворотке

Отсутствуют

Повреждение жёлчных протоков Скопления лимфоидных клеток Небольшие ступенчатые некрозы

Холестатические реак­ции на лекарства

Анамнез Развитие в течение 6нед от на­чала приёма лекарства Острое начало

Отсутствуют

Инфильтрация портальных трак­тов мононуклеарами, иногда эозинофилами; образование гра­нулём и жировая инфильтрация

Таблица 14-3.Сравнение холестатического варианта саркоидоза и ПБЦ

Показатель

Саркоидоз

ПБЦ

Пол

Одинаково часто у мужчин и у женщин

80%больных —женщины

Возраст

Молодой

Средний

Зуд

Есть

Есть

Желтуха

Есть

Есть

Жалобы со стороны дыхательной системы

Есть

Отсутствуют

Гепатоспленомегалия

Есть

Есть

Уровень ЩФ в сыворотке

Повышен

Повышен

Лимфаденопатия в области ворот лёгких

Часто

Редко

Гранулёмы в печени

Рассеянные или в виде скоплений

Недостаточно организованы Окружены смешанным клеточ­ным инфильтратом

Уровень ангиотензинпревращающего фер­мента в сыворотке

Повышен

Повышен

АМА

Отсутствуют

Есть (98%)

Проба Квейма—Зильцбаха

Положительная

Отрицательная

Бронхоальвеолярный лаваж: лимфоцитоз

Есть

Есть

Активированные макрофаги

Есть

Есть

При идиопатической дуктопении у взрослых от­сутствуют междольковые жёлчные протоки. Её эти­ология неизвестна, но в некоторых случаях так может протекать ПСХ с поражением мелких про­токов [11, 59].

В пользу холестатической реакции на лекарства свидетельствуют анамнестические указания на при­ём препаратов и острое развитие с быстро прогрес­сирующей желтухой, появляющейся через 4—6нед после начала приёма лекарства.

Прогноз

Течение ПБЦ при отсутствии симптомов не­предсказуемо, что создаёт значительные трудности в диагностике заболевания у больного и членов его семьи. В некоторых случаях симптомы не развива­ются вообще, в других отмечается прогрессирую­щее ухудшение (рис. 14-8).В настоящее время боль­ным с ПБЦ в терминальной стадии с помощью трансплантации печени удаётся сохранить жизнь.

Продолжительность жизни при бессимптомном течении ПБЦ по сравнению с показателем в по­пуляции не уменьшается. Описываемые в лите­ратуре сроки развития симптомов очень различ­ны, что, вероятно, определяется особенностями изучаемых групп больных и методами исследова­ния (табл. 14-4).Продолжительность заболевания зависит от сроков установления диагноза. В спе­циализированных центрах, например в клинике Мэйо илиRoyalFreeHospital, обычно наблюда­ются больные с более поздними стадиями забо­левания, поэтому вероятность клинических про­явлений у них выше, чем у больных в региональ­ных центрах, например в Осло или в Ньюкасле. В целом клинические проявления у больных с бес­симптомным течением ПБЦ развиваются через 2— 7 лет [61].

Рис. 14-8.Течение ПБЦ: промежуток времени от острого повреждения жёлчных протоков до терминальной стадии билиарного цирроза неизвестен [97].

В случае клинических проявлений прогнозиро­вание особенно важно, так как позволяет опреде­лить оптимальные сроки для выполнения транс­плантации печени. Если уровень билирубина в сы­воротке постоянно превышает 100мкмоль/л (6мг%), то продолжительность жизни больного не превы­сит 2лет (рис. 14-9) [25, 94].Кроме того, выживае­мость снижается при наличии клинических прояв­лений, у пожилых больных, при гепатоспленомега­лии, асците и уровне альбумина в сыворотке ниже435мкмоль/л (3г%) [18, 87].Прогноз хуже, если при гистологическом исследовании выявляются ступенчатые некрозы, холестаз, мостовидный фиб­роз и цирроз.

Варикозное расширение вен развивается у 31% больных в среднем через 5,6года, и у 48%из них впоследствии происходят кровотечения. Вероят­ность варикозного расширения вен выше при на­личии высокого уровня билирубина в сыворотке и при выраженных гистологических изменениях. При выявлении варикозного расширения вен пищево­да выживаемость в течение года составляет 83%,а в течение 3лет — 59%.После первого кровотече­ния выживаемость в течение года составляет 65%, а в течение 3лет — 46% [35].

Таблица 14-4.Прогноз ПБЦ при бессимптомном течении

Год

Центр

Число больных

Количество больных, у которых появились симптомы, %

Продолжительность болезни до появления симптомов, мес

1977

RoyalFree(Великобритания)[58]

20

50

27

1983

Йель [87]

37

42

54

1989

Уппсала [76]

56

37

89

1990

Клиника Мэйо [5]

73

89

1990

Ньюкасл (Великобритания) [68]

70

27

43

1990

Кинге (Великобритания) [68]

25

60

35

1990

Осло [91]

13

38

60

Рис. 14-9.Течение печёночной недостаточности при ПБЦ. Номограмма разработана на основании усреднённых пока­зателей билирубина при многократном определении его с момента постановки диагноза до смерти больного. С её помощью можно предсказать выживаемость, соответству­ющую тому или иному уровню билирубина в сыворотке [25].

Уровень билирубина в сыворотке, мкмоль/л*

Ожидаемая выживаемость, годы

Менее 34

8-13

35-100

2-7

Более 100

Менее 2

* 17 мкмоль/л = 1 мг%.

Снижению выживаемости способствует также наличие аутоиммунных заболеваний, например тиреоидита, сухого синдрома или болезни Рейно.

Прогностические модели разработаны на осно­вании регрессионного анализа по методу Кокса. В модели клиники Мэйо учитываются возраст, уров­ни билирубина и альбумина в сыворотке, протром­биновое время, наличие отёков (табл. 14-5) [20].

Таблица 14-5.Модель прогнозирования выживае­мости, предложенная клиникой Мэйо [20]

Возраст

Уровень в сыворотке:

билирубина

альбумина

Протромбиновое время

Отёки

Эта модель позволяет точно предсказывать выжи­ваемость и особенно удобна тем, что не зависит от биопсии печени. Результаты биопсии печени учи­тывались в работе шотландских авторов [37].В другой европейской модели были учтены возраст, уровни билирубина и альбумина в сыворотке, на­личие цирроза и холестаза; результаты её приме­нения соответствовали данным модели клиники Мэйо [18].

Точно оценить выживаемость отдельного боль­ного не позволяет ни одна модель. В этих моделях не учитывается ряд факторов, отражающих дина­мику заболевания. По ним нельзя предсказать опас­ные для жизни внезапные осложнения, например кровотечение из варикозно-расширенных вен.

Терминальная стадия длится приблизительно 1 год и характеризуется быстрым усугублением жел­тухи на фоне исчезновения как ксантом, так и зуда. Уровни альбумина и общего холестерина в сыво­ротке снижаются. Развиваются отёки и асцит. В терминальной стадии отмечаются эпизоды печёноч­ной энцефалопатии с трудноостанавливаемым кро­вотечением, обычно из варикозно-расширенных вен пищевода. Причиной смерти может оказаться так­же сопутствующая инфекция, иногда сепсис, обус­ловленный грамотрицательными бактериями.

Лечение

Симптоматическое лечениепроводится у всех больных с холестазом и направлено на уменьше­ние зуда и стеатореи (см. главу 13).

Потеря витамина Д и кальция вследствие недо­статочного поступления жёлчи в кишечник при­водит к остеомаляции, для устранения которой дополнительно назначают витамин Д и кальций. Гораздо чаще встречается и значительно большее клиническое значение имеет остеопороз [41].Он плохо поддаётся лечению, но тем не менее требует назначения кальция, инсоляции и расширения уровня физической активности. Можно проводить курсы заместительной гормональной терапии, хотя при этом увеличивается опасность развития рака молочной железы. Лечение кальцитонином оказа­лось неэффективным [16].

Иммунодепрессанты.Их эффективность невели­ка, гораздо ниже, чем при аутоиммунном хрони­ческом активном гепатите, при котором назначе­ние кортикостероидов приводит к значительному улучшению. Показана неэффективность азатиоп­рина [18],пеницилламина и хлорамбуцила [44]. Применение кортикостероидов позволяет умень­шить клинические проявления и улучшить биохи­мические показатели, но связано с усилением ре­зорбции костной ткани [68],в связи с чем их ис­пользование нежелательно.

В небольших исследованиях показано, что цик­лоспорин Аоблегчает симптомы и улучшает биохи­мические показатели |114]. Данные биопсии пече­ни свидетельствуют о замедлении прогрессирова­ния заболевания. Применение этого препарата ограничивается его нефротоксичностью и гипер­тензивным эффектом; длительный приём его не­безопасен.

Метотрексатв дозе по 15мг внутрь 1раз в не­делю также способствует уменьшению выражен­ности симптомов и снижению уровней ЩФ и би­лирубина в сыворотке [51].Биопсия печени выяв­ляет уменьшение воспаления. Прогностический индекс Мэйо при этом не изменяется. Среди по­бочных эффектов отмечалась тенденция к сниже­нию содержания лейкоцитов и тромбоцитов в кро­ви, указывающая на обратимую миелотоксичность. В 12—15%случаев развивается интерстициальный пневмонит, который подвергается обратному раз­витию после прекращения лечения и назначения кортикостероидов [93].Метотрексат слабо влияет на выживаемость. Влияние препарата на течение ПБЦ весьма разнообразно. Вообще при этом за­болевании назначать препарат не следует; его при­меняют лишь в продолжающихся клинических испытаниях.

Колхицинподавляет синтез коллагена и усили­вает его разрушение. У больных с ПБЦ препарат улучшает синтетическую функцию печени, но не влияет на выживаемость. Колхицин —недорогой препарат и почти не даёт побочных эффектов, но его эффективность при ПБЦ следует признать минимальной [50,119].

Урсодезоксихолевая кислотанетоксичная для печени гидрофильная жёлчная кислота, уменьша­ющая возможную гепатотоксичность эндогенных жёлчных кислот. Она стоит дорого, применяется в общей дозе 13—15мг на 1кг массы тела 2раза в день: после обеда и после ужина. В исследовании с применением плацебо, проведённом во Фран­ции, показано, что урсодезоксихолевая кислота замедляет прогрессирование заболевания, увели­чивает выживаемость и уменьшает необходимость в трансплантации печени. Уровень билирубина в сыворотке снижается. При высоком исходном уров­не билирубина и наличии цирроза печени резуль­таты лечения были хуже [82].Исследование, про­ведённое в Канаде, показало не столь обнадёжи­вающие результаты: уровень билирубина в сыворотке снижался, биохимические показатели улучшались, но клинические проявления, гисто­логическая картина в печени, выживаемость или продолжительность лечения до трансплантации печени не изменялись [42].В исследовании, про­ведённом в клинике Мэйо с применением плаце­бо, у больных, получавших урсодезоксихолевую кислоту, было выявлено лишь незначительное уве­личение времени, за которое уровень билирубина в сыворотке удваивался. Гистологическая картина в печени не изменялась. На более ранних стадиях заболевания результаты были лучше [19, 57].При метаанализе результатов всех исследований по этой проблеме выявлено достоверное, но небольшое увеличение продолжительности жизни и продол­жительности лечения до трансплантации печени[43].Урсодезоксихолевую кислоту при лечении ПБЦ нельзя считать панацеей. Тем не менее её следует назначать всем пациентам, за исключени­ем больных в терминальной стадии, которым пла­нируется произвести трансплантацию печени. Трудно принять решение, лечить ли урсодезокси­холевой кислотой больных на ранних, бессимп­томных стадиях; решение принимается индивиду­ально, с учётом расходов на лечение.

Комбинированное лечение более низкими доза­ми препаратов может быть более эффективным, например можно сочетать колхицин и урсодезок­сихолевую кислоту [110]или урсодезоксихолевую кислоту и метотрексат [13].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время достаточно эффективной специфической терапии ПБЦ нет. На ранних ста­диях заболевания некоторое улучшение приносит назначение урсодезоксихолевой кислоты.

Проведённые исследования имели много недо­статков, они были непродолжительными, охваты­вали небольшое количество больных. При заболе­вании со столь длительным и изменчивым течени­ем трудно выявить статистически достоверные длительные эффекты каких-либо воздействий [97]. В любом исследовании должно быть указано коли­чество больных в каждой группе. На ранних, бес­симптомных стадиях заболевания больным с хоро­шим самочувствием лечение вообще не требуется. При неблагоприятном прогнозе и далеко зашедшем заболевании эффект лечения также маловероятен. В исследования следует включать группы, находя­щиеся на промежуточных стадиях заболевания. При оценке эффективности каких-либо методов лече­ния необходимо основываться на результатах круп­ных контролируемых клинических исследований.

Кровотечениеиз варикозно-расширенных вен пищевода может развиваться на ранних стадиях, ещё до развития истинного узлового цирроза. Не­удивительно поэтому, что проведение портокаваль­ного шунтирования у таких больных даёт положи­тельный эффект [99].Печёночная энцефалопатия развивается редко. Особенно благоприятны резуль­таты лечения больных из групп низкого риска. В некоторых случаях эффективно трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование с помощью стентов.

Жёлчные камни,если они не вызывают выражен­ных болей или не располагаются в общем жёлч­ном протоке, удалять не следует. Показания к холецистэктомии возникают очень редко, больные её плохо переносят.

Трансплантация печени

Трансплантация печени показана в случае значи­тельного снижения активности больного, когда он практически не способен выходить из дома. Пока­заниями к трансплантации печени являются также не поддающийся лечению зуд, асцит, печёночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно-расши­ренных вен пищевода, рецидивирующие инфекции. Трансплантация более успешна и экономически бо­лее выгодна, если она производится на ранних сро­ках заболевания. Вероятно, направлять больных в центр по пересадке печени следует при уровне би­лирубина в сыворотке 150мкмоль/л (9мг%).

Выживаемость при трансплантации значитель­но увеличивается (рис. 14-10) [64].Годичная выживаемость после трансплантации печени состав­ляет 85-90%,а 5-летняя достигает 60-70%[109]. В 25%случаев приходится производить повторную трансплантацию, обычно вследствие развития син­дрома исчезающих жёлчных протоков [4, 81].После операции состояние больных часто значительно улучшается (см. главу 35).

Рис. 14-10.Выживаемость после трансплантации печени у161больного с ПБЦ по сравнению с выживаемостью, про­гнозируемой по модели, разработанной в клинике Мэйо (контроль)|64].

Хотя в первые несколько месяцев титр АМА в сыворотке снижается, впоследствии он вновь по­вышается. Вероятно, заболевание рецидивирует в результате поражения пересаженной печени [4, 117]. В одной группе гистологические признаки рецидива заболевания через 1год после трансплан­тации выявлены у 16%больных. Симптомы забо­левания при этом обычно отсутствовали, хотя у некоторых больных появился зуд [4, 81].

Рис. 14-11.Аутоиммунная холангиопатия. Гистологическая картина в печени, полу­ченная при биопсии у молодого мужчи­ны с незначительным зудом, высоким уровнем ЩФ и ГГТП в сыворотке. М2 в сыворотке не выявлен. ТитрAHAв сы­воротке высокий. В препарате видно по­вреждение жёлчного протока зоны 1с выраженным воспалением. Картина со­ответствует изменениям при ПБЦ. Окрас­ка гематоксилином и эозином, х400. См. также цветную иллюстрацию на с. 774.

В течение первых 1—3мес отмечается уменьше­ние плотности костей, что может иметь катастро­фические последствия. Вероятно, остеопороз обус­ловлен постельным режимом и терапией кортико­стероидами. Через 9—12мес после трансплантации начинается образование новой кости и увеличе­ние её плотности [22].

Иммунная холангиопатия

Почти у 5%больных с началом заболевания, напоминающим ПБЦ, АМА в сыворотке не выяв­ляются. В то же время в сыворотке обнаружива­ются высокие титрыAHAи антител к актину [9, 67].Клинические проявления заболевания обыч­но отсутствуют. Гистологические изменения в пе­чени соответствуют картине при ПБЦ (рис. 14-11). Назначение преднизолона приводит к некоторому улучшению клинических и биохимических пока­зателей. Гистологически в печени наблюдается уменьшение воспаления, однако поражение жёлч­ных протоков сохраняется, а уровень ГГТП в сы­воротке очень высок. Заболевание в этих случаях представляет собой сочетание ПБЦ и аутоиммун­ного хронического гепатита.



Источник: studfile.net


Добавить комментарий